Генетические факторы предрасположенности к курению: полиморфизмы генов метаболизма дофамина, дофаминовых рецепторов и CHRNA5
Н.В. Митюшкина1, Е.Н. Суспицын1,2, Ю.М. Улыбина1 
1ФГБУ НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург; 2Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия

Курение, как и любое сложное поведение, подвержено влиянию множества факторов. Биохимические особенности организма, во многом определяемые генетическими факторами, играют важную роль в развитии никотиновой зависимости, наряду с социальными факторами. Дофаминовые нейроны, входящие в так называемый центр вознаграждения, активируются в результате связывания никотина с никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами, расположенными на телах этих нейронов. Предполагается, что этот процесс является ключевым в формировании никотиновой зависимости. Целью нашего исследования было оценить влияние функциональных полиморфизмов в генах-участниках дофаминовой нейротрансмиссии на поведение человека, связанное с курением. В исследовании приняли участие 1230 человек, из них 147 человек никогда курить не пробовали, 267 человек пробовали курить, но никогда не курили регулярно, 570 курящих в настоящее время, и 246 бросивших курить. В анкетах, которые давали заполнить всем участникам, курящим предлагалось также ответить на вопросы теста Фагерстрема, для того, чтобы оценить уровень никотиновой зависимости. Было проведено генотипирование 17 полиморфизмов в генах метаболизма дофамина и дофаминовых рецепторов, а также полиморфизма в гене CHRNA5 (rs16969968), который в ряде недавних работ показал воспроизводимые ассоциации со статусом курения, уровнем никотиновой зависимости, и раком лёгкого. Наиболее значимые различия между группами показали полиморфизмы числа тандемных повторов в гене DAT1, регулирующем обратный захват дофамина. Носители хотя бы одного короткого аллеля (девять и менее 40-нуклеотидных повторов в 3’-нетранслируемой области, пять 30-нуклеотидных повторов в 8 интроне гена DAT) чаще встречались среди бросивших, а также среди тех, кто никогда не пробовал курить. Эти данные согласуются с результатами метаанализа, проведённого Stapleton JA et al. в 2007 году (Addict. Biol., 2007, 12(2): 221-226), о большей частоте короткого аллеля 40-нуклеотидного повтора у бросивших курить по сравнению с курящими. Короткие аллели обоих полиморфизмов характеризуется сниженной экспрессией транспортёра, что должно приводить к большей биодоступности дофамина и, возможно, меньшей заинтересованности в курении у их носителей. Интересно, что полиморфизм в гене TH, кодирующем фермент, осуществляющий скорость-лимитирующую фазу синтеза дофамина, в нашем исследовании значительно модифицировал связь полиморфизмов в гене DAT1 со статусом курения. Комбинации генотипов, состоящие из более активных аллелей генов MAOA, MAOB, и COMT, чаще встречались среди курящих. Эти три гена принимают участие в разрушении дофамина и серотонина. Снижение дофаминовой и серотониновой нейротрансмиссии может способствовать депрессии и курению, как способу борьбы с депрессией. Подтвердилась также ассоциация полиморфизма rs16969968 в гене CHRNA5 с тяжестью никотиновой зависимости. В целом, результаты работы свидетельствуют о том, что каждый отдельный полиморфизм необходимо изучать в контексте других функциональных полиморфизмов, распространённых в исследуемой популяции.