Новости онкологии

28 ноября 2019

Поговорим о нейроэндокринных опухолях?

Вариативность диагностических критериев и терапевтических подходов у пациентов с НЭО

Впервые нейроэндокринная опухоль (НЭО) была описана Отто Лурбаршем еще в 1867 году [1]. Ранее эти опухоли считались крайне редкими, однако за последние 30 лет их распространенность выросла почти в 6 раз [2]. Сегодня ежегодная заболеваемость в Соединенных Штатах составляет приблизительно 3,65 на 100 000 населения [3].

Еще в 1980 году были предприняты первые попытки систематизировать классификацию НЭО [4]. С тех пор выявляемость НЭО существенно возросла, и эксперты ВОЗ регулярно обновляли и дополняли классификацию. Однако эти документы были сложными отчасти потому, что морфологически сходные НЭО были обозначены по-разному в зависимости от места происхождения, что создавало диагностические «серые зоны». К тому же, согласно ряду исследований, низкая дифференцировка препарата опухоли не всегда однозначно говорит о ее высокой степени злокачественности [5-7].

Однако такие особенности, как индекс пролиферации опухоли и степень локального распространения, были общими для большинства версий классификации. В 2010 г. экспертами ВОЗ предложена классификация НЭО, разработанная на базе консенсуса международных экспертов по НЭО и с учетом классификаций Европейского общества по нейроэндокринным опухолям (ENETS), Американского объединенного комитета по онкологии (AJCC) и Североамериканского общества по изучению НЭО (NANETS). Предложенная классификация опирается на следующие характеристики НЭО: наличие молекулярных мутаций, функциональную активность, гистологические особенности и стадию заболевания. В этой классификации года общий термин для всех опухолей нейроэндокринного происхождения – «нейроэндокринная опухоль» (НЭО) – изменен на «нейроэндокринная неоплазия» (НЭН). Согласно этой классификации, выделяют 3 группы НЭН – НЭО G1, НЭО G2 и нейроэндокринная карцинома (НЭК) G3 и смешанную адено-нейроэндокринную карциному.

Самая последняя классификация ВОЗ 2019 года теперь включает новую категорию высокодифференцированных НЭО G3 с индексом пролиферации Ki-67 более 20% (таблица 1). Классификация ВОЗ 2019 совершенствует градацию НЭН ЖКТ И ПЖ и заполняет диагностические «серые зоны» [8].

Таблица 1

Морфологическая схожесть НЭО не означает идентичность, и безусловно существующая тканеспецифичность нейроэндокринных клеток определяет характерною индивидуальную гормональную продукцию. Окончательный диагноз НЭН должен отражать классификацию опухоли (НЭО или НЭК), степень ее злокачественности (G1, G2, G3), соответствующую TNM-стадию, а также функциональную активность [9].

Наряду с классификацией меняются и подходы к медикаментозной терапии. Лекарственная терапия высокодифференцированных НЭО (G1-G2, Ki-67<10%) включает в себя применение аналогов соматостатина (ланреотид и октреотид), интерферонов альфа и их комбинации, а также таргетных препаратов (эверолимуса при любой локализации и сунитиниба при НЭО поджелудочной железы) [10]. Возможности модификации терапии при ее неэффективности приобретают все большее значение. Возможно, поэтому, в последнее время появляется все больше данных о переходе с октреотида на ланреотид при неэффективности терапии ГЭП НЭО. Так, в американском мультицентровом неинтервенционном ретроспективном исследовании изучали эффективность и безопасность ланреотида у пациентов с ГЭП НЭО, которые ранее получали терапию октреотидом не менее 90 дней. Оказалось, что в группе с прогрессией медиана времени до повторного прогрессирования после перехода с октреотида на ланреотид составила 15,2 месяца [11].

А в ретроспективном анализе медицинского центра университета Тафтса также изучили перспективы перевода с одного аналога соматостатина на другой [12]. Основными причинами перевода 16 пациентов с октреотида на ланреотид были: решение пациента (n=6), прогрессирование заболевания (n=6), побочные эффекты (n=2), плохая переносимость (n=1) и дискомфорт/боль при инъекциях (n=1). Снижение уровня ХгА после начала терапии ланреотидом наблюдалось у 15 из 16 пациентов. Ланреотид хорошо переносился пациентами, включая тех, у кого отмечалось прогрессирование заболевания или снижение толерантности к октреотиду.

Аналоги соматостатина длительное время применяются в симптоматическом лечении при наличии карциноидного синдрома. Ранее считалось, что влияние аналогов соматостатина ограничено облегчением симптомов и улучшением биохимических показателей, однако рандомизированные контролируемые исследования PROMID и CLARINET с высокой степенью доказательности показали значимый антипролиферативный эффект этой группы лекарственных средств в лечении НЭО. В настоящее время завершен ряд исследований по применению комбинаций АСС с различными группами препаратов, что позволило улучшить ВБП у пациентов с высокодифференцированными НЭО ЖКТ и ПЖ (таблица 2).

Таблица 2

Список литературы:

1. Lubarsch O. Ueber den primären Krebs des Ileum nebst Bemerkungen über das gleichzeitige Vorkommen von Krebs und Tuberculose. Archiv für pathologische Anatomie und Physiologie und für klinische Medicin. 1888. Т.111, №2, С.280-317.
2. Dasari, et al. JAMA Oncol. 2017 Oct 1; 3(10): 1335-1342. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.0589.
3. Mod Pathol. 2018; 31(12): 1770. Epub 2019 Nov 23.
4. Williams ED, Siebenmann RE, Sobin LH & World Health Organization. Histological typing of endocrine tumours. E.D. Williams, in collaboration with R.E. Siebenmann, L.H. Sobin and pathologists in 13 countries. World Health Organization. 1980.
5. La Rosa S, Inzani F, Vanoli A, et al. Histologic characterization and improved prognostic evaluation of 209 gastric neuroendocrine neoplasms. Hum Pathol. 2011; 42: 1373.
6. Vélayoudom-Céphise FL, Duvillard P, Foucan L, et al. Are G3 ENETS neuroendocrine neoplasms heterogeneous? Endocr Relat Cancer. 2013; 20: 649.
7. Lepage C, Ciccolallo L, De Angelis R, et al. European disparities in malignant digestive endocrine tumours survival. Int J Cancer. 2010; 126: 2928.
8. Klimstra DS, Kloppel G, La Rosa S, Rindi G. 2019, in WHO Classification of Tumours Editorial Board, WHO Classification of the Digestive System, p. 16-19.
9. Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, Theise ND. WHO Classification of Tumours of the Digestive System. 4th ed. International Agency for Research on Cancer (IARC); Lyon, France, 2010.
10. Юкальчук Д.Ю. и др. Ланреотид в терапии нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта. Эффективная фармакотерапия. 2016. №8, С.36-41.
11. Wasif M. Saif, Rohan Parikh, et al. The sequencing of lanreotide (LAN) after octreotide LAR (OCT) for the treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors (GEP-NETs). Poster. Presented at the North American Neuroendocrine Tumor Society (NANETS), Seattle, Washington, USA, October 4-6, 2018.
12. Saif MW, Fu J, Smith MH, Weinstein B, Relias V, Daly KP. Treatment with Lanreotide Depot Following Octreotide Long-Acting Release Among Patients with Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors. J Pancreat Cancer. 2018; 4(1): 64-71.
13. Marconcini R, et al. Presented at ENETS 2014.
14. Capdevila J, et al. BMC Cancer. 2015, 15: 495.
15. Pavel M, et al. Presented ay ENETS 2018.
16. Pusceddu S, et al. Gastroenterology. 2018, 155: 479-489.