Новости онкологии

13 декабря 2019

Получены структуры веществ для эффективной борьбы против астмы

Биофизики из Центра изучения молекулярных механизмов старения и возрастных заболеваний МФТИ в сотрудничестве с коллегами из Канады, США, Японии, Франции и Германии пролили свет на структуру и особенности работы рецепторов CysLT, регулирующих провоспалительные реакции, связанные с аллергическими расстройствами. Работа опубликована в журнале Nature Communications.

Рисунок. Общая структура CysLT₂R (синий), а также ее сравнение со структурой CysL₁R (желтый).
Источник: Anastasiia Gusach et al., Nature Communications.

«Клеточное общение» – ключевой этап жизнедеятельности, благодаря которому происходит запуск или приостановка клеточных процессов. Такое общение происходит с помощью рецепторов – молекул белков на поверхности клетки и клеточных органелл или же белков, растворенных в цитоплазме, которые способны специфично реагировать на присоединение к ним молекул определенного химического вещества. Вещество, специфически соединяющееся с рецептором, называется лигандом этого рецептора. Рецепторы, сопряженные с G-белком (сокращенно GPCR от G-protein-coupled receptors), – это белковые молекулярные машины, встроенные в мембрану клетки. CysLT₁R и CysLT₂R относятся к GPCR-рецепторам, а их лигандами являются липидные высокоактивные вещества, так называемые «пептидные (цистеиновые) лейкотриены» (сокращенно CysLT от Cysteinyl leukotrienes).

Обе подгруппы рецепторов – CysLT₁ и CysLT₂ – регулируют мобилизацию воспалительного ответа, вызванного аллергическими расстройствами. Более двух десятилетий для лечения астмы и сопутствующих заболеваний применяются препараты, подавляющие работу рецепторов CysLT₁, однако множество пациентов такой терапии не поддаются. В то же время значение CysLT₂R в физиологии и патогенезе воспалительных процессов мало изучено. Лишь недавно рецептор CysLT₂ был предложен в качестве потенциальной лекарственной мишени против атопической астмы, травм головного мозга и расстройств центральной нервной системы, а также нескольких видов рака. В настоящий момент созданию более эффективных препаратов против астмы и сопутствующих заболеваний мешает нехватка информации о том, с какими лигандами и как связываются рецепторы CysLT, а также недостаточное понимание их механизмов действия – это требует данных высокого разрешения о структурном устройстве рецепторов. Получив такие данные с помощью методов структурной биологии, дальнейшее исследование ученые могут проводить при помощи компьютерного моделирования.

Метод молекулярного моделирования, целью которого является поиск наиболее достоверной ориентации и конформации лиганда в центре связывания рецептора, называется молекулярным докингом (от docking – стыковка). Данные о пространственной структуре рецептора, известной с разрешением в несколько ангстрем, а также о химической структуре лиганда позволяют предсказать пространственную структуру комплекса «рецептор – лиганд» и свободную энергию его образования. Знание пространственной структуры таких комплексов – ключевой момент на пути к пониманию механизмов их функционирования.

Рисунок. Схематическая иллюстрация докинга малой молекулы лиганда (синий)
с рецептором (красный). Источник: «Википедия».

В новой работе ученые из МФТИ выявили решающие факторы связывания с лигандами рецепторов CysLT₁ и CysLT₂ на основании данных проведенного ими структурного анализа CysLT₂R, а также структурных данных о CysLT₁R, опубликованных лабораторией ранее.

«Новые структуры позволили сделать докинг лигандов намного точнее и объяснить их свойства относительно каждого из рецепторов. Теперь мы знаем, как менять шаблон для дизайна лекарств так, чтобы подавлять работу рецепторов CysLT₁ и CysLT₂ одновременно или же селективно любого из них», – прокомментировала Анастасия Гусач, аспирантка МФТИ и младший научный сотрудник лаборатории структурной биологии рецепторов, сопряженных с G-белком, МФТИ.

В дальнейшем такое вещество может быть использовано в качестве лекарства или же инструмента, помогающего расшифровать значение каждого из подтипов рецептора CysLT при различных физиологических и патологических процессах.

«На основании недавно полученных результатов предполагается, что в случае, если мишенью для подавления лекарствами выбрать сразу оба рецептора CysLT₁ и CysLT₂ или же только CysLT₂R, такое лечение будет более эффективным по сравнению с подавлением только CysLT₁R, особенно при тяжелой астме. Кроме того, CysLT₂R обещает быть перспективной мишенью против травм головного мозга и при нейродегенеративных расстройствах. Все вышесказанное делает изучение CysLT₂R перспективным направлением. В данной работе мы описали четыре кристаллические структуры CysLT₂R в комплексе с тремя лигандами, блокирующими действие рецепторов CysLT₁ и CysLT₂», – рассказал Алексей Мишин, старший научный сотрудник лаборатории структурной биологии рецепторов, сопряженных с G-белком, МФТИ.

Другое многообещающее применение структурной информации, полученной в ходе исследования, – возможность обоснования влияний точечных мутаций, в результате которых в аминокислотной последовательности белка появляется «чужая» аминокислота, что в свою очередь влияет на работу рецептора. Для этого исследователи собрали информацию о мутациях в последовательности рецептора CysLT₂ от 60 000 здоровых людей и отобразили положения новых аминокислот на структуре рецептора. Оказалось, что около четверти мутаций находятся в функционально важных областях и могут влиять на то, какие процессы будет включать или выключать рецептор при взаимодействии со своим лигандом. Это значит, что в условиях стремительного развития геномного секвенирования и накопления большого объема статистических данных структурно-функциональные исследования позволят каждому желающему предсказать не только заболевания, но и влияние мутаций на действенность и безопасность лекарств.

Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда и Министерства науки и высшего образования РФ.

Источник: mipt.ru