Новости онкологии

30 сентября 2009

Ключ к разгадке механизма подавления роста раковых клеток

Исследователи Национального института по изучению рака (National Cancer Institute, NCI) США, одного из подразделений Национального института здоровья (National Institutes of Health) США, нашли ключ к разгадке функции специфического протеина, который помогает контролировать уровни других важных внутриклеточных белков, включая протеин, подавляющий рост раковых клеток. Данные о механизме действия этого белка, получившего название gp78, позволяют внедрять в медицинскую практику новые методы лечения онкологических заболеваний. Результаты исследований опубликованы 26 июня 2009 года в журнале Molecular Cell.

Во всех клетках человека поврежденные или ненужные протеины разрушаются посредством комплексного процесса, который включает их «маркировку» с помощью цепочек из молекул небольшого белка, названного убиквитином. Затем меченые убиквитином протеины направляются к сложной клеточной структуре – протеасоме, где и разрушаются.

Присоединение убиквитина к мишенным белкам (этот процесс называется убиквитинилированием) осуществляется посредством многоступенчатого процесса, при котором последовательно функционируют несколько типов ферментов (энзимов) по принципу «бригадного подряда». Прежде всего, убиквитин активируется энзимом E1. Активированный убиквитин затем переносится к другому энзиму – E2. E2 связывается с ферментом E3 (убиквитин-лигаза), играющим важную роль в переносе убиквитина к белку-мишени. Данный процесс осуществляется с высокой регулярностью, что способствует узнаванию и позиционированию специфических протеинов. Для осуществления необходимой специфичности человеческие клетки имеют около 40 типов E2-энзимов и более 500 E3-протеинов.

Доминирующее количество Е3-протеинов имеют внутренний структурный компонент (домен), известный как RING finger (RING finger можно было бы перевести как «круглый палец», однако это аббревиатура от весьма забавного словосочетания – Really Interesting New Gene, или «очень интересный новый ген»). С помощью этого домена осуществляется слабое связывание с Е2-энзимами и убиквитинилированием. Ранее одним из авторов сообщения Аланом М. Вайсманом (Allan M. Weissman, M.D.) из Центра по изучению рака (Center for Cancer Research (CCR) было установлено, что gp78 – энзим Е3 RING finger – имеет уникальный участок G2BR, прочно связывающийся с Е2. Weissman и другие исследователи из NCI ранее показали, что высокие уровни gp78 способствуют неограниченному росту раковых клеток, поскольку они приводят к деградации белка, ответственного за подавление метастазирования.

В новой работе группа исследователей из CCR во главе с Р. Эндрю Бердом (R. Andrew Byrd), Xinhua Ji и Аланом М. Вайсманом использовала для изучения структуры gp78 и его ассоциации с энзимом Е2 в клетках передовые методы структурного анализа. Ученые установили структурную основу взаимодействия gp78 и энзима Е2, а также обнаруженный ранее неизвестный механизм, с помощью которого регулируется убиквитинилирование. Они показали, что gp78 G2BR связывает собственный Е2 на участке, отличном от участков, где домен gp78 RING finger взаимодействует с Е2. Это связывание обусловлено тонкими изменениями в конфигурации Е2, что позволяет домену gp78 RING finger и Е2 соединяться друг с другом в 50 раз более прочно, чем если бы они связывались любым другим способом. Последующее исследование показало, что такая прочная связь усиливает убиквитинилирование протеинов-мишеней с помощью gp78.

Открытие позволит ученым выработать возможные подходы к блокированию gp78 в раковых клетках, что приведет к новым способам лечения рака и других заболеваний. «Наше исследование объясняет неясный ранее механизм регуляции убиквитиляции, – пояснил Вайсман, – Вполне вероятно, что другие пары Е2 и Е3 белков взаимодействуют через домены, схожие с gp78 G2BR, и аналогичный связывающий участок имеетмя на Е2. Это открывает перспективу новых путей терапии рака и других заболеваний».

Команда исследователей продолжает работу по обнаружению взаимодействий энзимов Е2 и доменов RING finger. В союзе с другими учеными из NCI проектируются и создаются потенциальные ингибиторы gp78, основываясь на их тестировании на животных моделях.

NCI принимает участие в осуществлении Национальной программы по раку (National Cancer Program). Национальный институт здоровья (NIH) делает все возможное для снижения тяжести течения онкологических заболеваний и улучшения качества жизни раковых больных и их семей, проводя исследования по профилактике раковых заболеваний, биологии рака, развитию новых методов лечения, обучения и воспитания нового поколения ученых.

Национальный институт здоровья включает в себя 27 институтов и центров и является важной составляющей Департамента США по надзору за здоровьем человека (U.S. Department of Health and Human Services). Это главное федеральное агентство по проведению и поддержке базовых и клинических медицинских исследований. Оно исследует случаи, лечение и излечение как общих, так и редких заболеваний. Более подробно с NIH и его программой можно ознакомиться на сайте biospace.com

Источник: ММА им. И.М. Сеченова