Новости онкологии

19 апреля 2010

Мутации в одном гене могут привести к различным видам рака

Исследование, результаты которого опубликованы в мартовском номере журнала Proceedings of the National Academy of Sciences USA (PNAS USA), посвящено изучению различных мутаций гена PTEN. Ген PTEN является так называемым геном-супрессором опухолевого роста. Белковый продукт гена PTEN (фермент липидная фосфатаза) необходим для нормальной физиологической гибели (апоптоза) стареющих и поврежденных клеток организма. PTEN дефосфорилирует (отщепляет остаток фосфорной кислоты) фосфатидил-инозит(3,4,5)трифосфат (PIP-3) – молекулярную мишень фермента фосфатадил-инозитид-3’-киназы (PIP-3K), участвующей в регуляции клеточного цикла и апоптоза. В опухолевых клетках зачастую обнаруживаются мутации в фосфатазном домене белка PTEN, в результате чего белок теряет способность дефосфорилировать PIP-3, и молекулярный сигнальный каскад PI3K-PKB/Akt блокируется.

Мутация гена PTEN лежит в основе синдрома Коудена (Cowden syndrome) и синдрома Банаян-Райли-Рувальбака (Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome). Эти синдромы наследуются аутосомно-доминантно, характеризуются множественными гемартомами в различных органах (один из типов доброкачественных опухолей), задержкой умственного развития. Больные этими синдромами имеют высокий риск развития рака различных органов, в первую очередь, рака молочной и щитовидной желез, а также легких. В литературе описано развитие рака предстательной и поджелудочной желез, а также развитие рака легких у здоровых лиц, имеющих мутантную форму гена PTEN.

До настоящего момента остается неизвестным, почему у одних больных синдромом Коудена развивается более тяжелая форма болезни (развитие рака в большем числе органов, большая степень тяжести поражения), чем у других.

Данное исследование, выполненное на животных, связывает наличие определенных мутаций гена с развитием различных типов опухолей в пораженных синдромом органах.

«Результаты наших исследований показывают, что наследуемые специфические мутации гена PTEN оказывают значительное влияние на развитие различных видов рака у больных синдромом Коудена», – рассказывает руководитель исследования Густаво Леоне (Gustavo Leone), адъюнкт-профессор молекулярной вирусологии, иммунологии и медицинской генетики в OSUCC-James.

Ученые предполагают, что выявление типа мутации гена PTEN может помочь спрогнозировать тип и тяжесть рака, который возникнет у больного синдромом Коудена. Более того, ген PTEN занимает второе место по частоте мутаций среди всех генов человека, ассоциированных с развитием рака, его исследование позволит предсказывать тяжесть течения спорадических опухолей.

«Мутации в этом гене также имеют значение для развития различных нарушений, например, аутизма, поэтому модель на мышах может быть полезна для изучения этих состояний», – говорит соавтор статьи Майкл Островски (Michael Ostrowski), профессор и член общества молекулярной и клеточной биохимии в Штате Огайо.

В ходе исследования учеными были выведены три линии мышей, каждая из которых имела одну из трех характерных для больных синдромом Коудена мутаций гена PTEN. Таким образом, у каждой линии мышей вырабатывался свой тип мутантного белка гена PTEN. Исследование показало, что в каждом случае белок проявлял различную функциональную активность, что приводило к развитию опухолей различной степени тяжести.

Нонсенс-мутация гена Pten(4-5) блокировала функциональную активность белка, что вызвало у животных развитие рака. Миссенс-мутация гена Pten(G129E) приводила к синтезу белка с повышенной функциональной активностью, и в этом случае у животных рак возникал редко. Миссенс-мутация Pten(С124К) сопровождалась синтезом белка с гомоморфной функцией, и его канцерогенные свойства были усилены, однако продолжительность жизни белка была меньшей, что сокращало период его воздействия. При наличии такой мутации в некоторых случаях рак вообще не развивался.

С помощью базы данных пациентов с синдромом Коудена ученые обнаружили, что больные и мыши с одинаковыми мутациями имеют опухоли в одних и тех же органах. У людей и мышей совпали гендерные отличия: у особей женского пола чаще развивался рак щитовидной железы, у особей мужского пола – опухоли коры надпочечников и рак желудка.

В настоящее время ученые продолжают искать причину, почему у больных с одинаковой мутацией гена развивается рак разной степени выраженности.

Источник: ММА им. И.М. Сеченова