Новости онкологии

23 ноября 2010

Вектибикс¹ в ключевых исследованиях комбинации с химиотерапией в качестве первой и второй линий терапии метастатического колоректального рака значительно увеличивает период без прогрессирования заболевания

На прошедших в 2010 г. ежегодных онкологических конференциях Американского общества клинической онкологии (ASCO), симпозиума ASCO по гастроинтестинальному раку (ASCO GI) и конгресса по гастроинтестинальному раку Европейского общества клинической онкологии компания Амджен (Amgen) представила подробные результаты клинических исследований 3 фазы, в которых изучался Вектибикс^® (панитумумаб) в комбинации с химиотерапией (режимы FOLFOX4 и FOLFIRI) в качестве терапии первой и второй линий метастатического колоректального рака (мКРР).

Кроме этого, результаты ключевых исследований 3 фазы «203» (PRIME) и «181», в которых оценивался Вектибикс в комбинации с химиотерапией (схемы FOLFOX и FOLFIRI) в качестве терапии первой и второй линии метастатического колоректального рака (мКРР) соответственно, были опубликованы 4 октября 2010 г в онлайн-версии журнала Journal of Clinical Oncology.

PRIME: Вектибикс в сочетании с режимом FOLFOX4 значительно улучшает выживаемость без прогрессирования заболевания при назначении в качестве первой линии терапии метастатического колоректального рака

Пациенты, включенные в исследование PRIME (Panitumumab Randomized trial In combination with chemotherapy for Metastatic colorectal cancer to determine Efficacy) были рандомизированы в группы терапии Вектибиксом в дозе 6.0 мг/кг в комбинации с химиотерапией по схеме FOLFOX4 1 раз в 2 недели, либо только терапии по схеме FOLFOX4 1 раз в 2 недели.² Первичной конечной точкой являлась выживаемость без прогрессирования заболевания с учетом статуса гена KRAS, вторичные конечные точки – общая выживаемость, частота объективного ответа, время до прогрессирования, продолжительность ответа и безопасность. Результаты исследования показали, что Вектибикс в комбинации с режимом FOLFOX (терапия, основанная на оксалиплатине) значительно увеличивал период без прогрессирования заболевания (PFS) в сравнении со схемой FOLFOX без Вектибикса при назначении в качестве терапии первой линии метастатического колоректального рака у пациентов с неизменененным геном KRAS т.н. «дикого» типа (9.6 в сравнении с 8.0 мес., относительный риск – ОР 0.80; 95% ДИ: 0.66-0.97; p=0.02). При численно более высоких значениях (23.9 мес. в сравнении с 19.7 мес., ОР 0.83; 95% ДИ: 0.67-1.02), улучшение общей выживаемости (вторичная конечная точка) в группе Вектибикса не достигло статистической значимости (р=0,072) в той же выборке пациентов. Частота ответа в группе Вектибикса в комбинации с химиотерапией была выше, чем только при химиотерапии у пациентов с геном KRAS «дикого» типа при оценке с помощью заслепленного централизованного анализа (55% в сравнении с 48% в группе FOLFOX без Вектибикса).

Это первое проспективное исследование 3 фазы, в ходе которого удалось доказать важность мутации KRAS как прогностического биомаркера при использовании эффективной терапии Вектибиксом в качестве первой линии; результаты исследования свидетельствуют о том, что статус гена KRAS можно использовать как биомаркер при отборе пациентов для терапии ингибиторами EGFR (EGFR – рецептор эпидермального фактора роста).

Важным результатом исследования является тот факт, что у пациентов с мутациями гена KRAS не достигалась достаточная эффективность в сравнении с больными мКРР, несущим «дикий» тип KRAS. Напротив, у данных пациентов терапия только FOLFOX была более эффективной, чем комбинация FOLFOX+Вектибикс (медиана PFS составила 8,8 мес. в сравнении с 7.3 мес., ОР 1,29; р=0,02). Кроме этого, пациенты с мутациями KRAS достигали большего показателя общей выживаемости (OS) при терапии только FOLFOX в сравнении с комбинацией FOLFOX+Вектибикс (медиана OS составила 15,5 мес. в сравнении с 19,3 мес. соответственно, ОР 1.24, р = 0.07). Поэтому данные результаты демонстрируют, что Вектибикс более эффективен у пациентов с мКРР, содержащим «дикий» тип KRAS.

Показатели безопасности соответствовали ожидаемым для комбинации анти-EGFR моноклональных антител с химиотерапией и включали повышение кожной токсичности у пациентов, получавших панитумумаб. Имеются данные о том, что кожная токсичность, связанная с ингибированием EGFR, может эффективно контролироваться. Как и в других исследованиях, в PRIME отмечалась взаимосвязь между кожной токсичностью и эффективностью. Выполняются дополнительные анализы по определению значения кожной токсичности в качестве прогностического фактора после коррекции по другим прогностическим характеристикам. Несмотря на наблюдаемое повышение выраженности диареи и гипомагниемии, данные проявления токсичности были клинически контролируемы на основании той эпизодичности, с которой они приводили к отмене терапии. Инфузионные реакции наблюдались редко. У двух пациентов (0,3%) отмечались инфузионные реакции 3 степени, связанные с панитумумабом; оба пациента получали дополнительную терапию панитумумабом.³

Статус гена KRAS в опухолевой ткани был определен у 93% пациентов из 1183, включенных в исследование, что является наибольшим опубликованным показателем. Мутации KRAS были обнаружены у 40% больных.

Исследование 181: Вектибикс в сочетании с режимом FOLFIRI в качестве второй линии терапии значительно удлинняет выживаемость без прогрессирования заболевания у больных метастатическим раком толстой кишки

Также на ежегодных конгрессах ASCO GI 2010 и WСGIC 2010 были доложены результаты исследования «181», в котором изучались эффективность и безопасность Вектибикса (панитумумаба) в комбинации с режимом FOLFIRI в качестве терапии второй линии метастатического колоректального рака (мКРР).^4,5 Результаты исследования свидетельствуют о том, что добавление Вектибикса к химиотерапии по схеме FOLFIRI у больных с геном KRAS «дикого» типа значительно увеличивало период до прогрессирования заболевания (PFS, первичная конечная точка) в сравнении с больными, получавшими только химиотерапию FOLFIRI (5.9 месяцев и 3.9 месяцев соответственно, ОР 0.73, р = 0.004). Кроме этого, добавление Вектибикса к схеме FOLFIRI приводило к увеличению частоты ответа в популяции пациентов с «диким» типом KRAS (35% в сравнении с 10%). Несмотря на более высокие численные показатели (14.5 месяцев в сравнении с 12.5 месяцев, ОР 0.85) улучшение общей выживаемости в группе Вектибикса не достигло статистической достоверности (р=0.115).

Комбинация панитумумаба и FOLFIRI обладала приемлемым профилем безопасности. Нежелательные явления, о которых сообщалось в группе комбинации панитумумаб + FOLFIRI, включали ранее описанные нежелательные явления, связанные со схемой FOLFIRI и терапией анти-EGFR моноклональными антителами. Как и ожидалось, отмечались различия в частоте кожной токсичности и гипомагниемии между группой панитумумаба и контрольной группой. Вследствие возможности частичного совпадения проявлений токсичности, характерных для ингибитора EGFR и схемы, содержащей иринотекан, исследователям были предоставлены руководства по контролю диареи, что привело к увеличению частоты явлений 3 и 4 степени лишь на 4%. Частота развития инфузионных реакций, связанных с введением панитумумаба, была низкой (степень 3 и 4 – 1%) и сопоставимой с таковой при монотерапии.⁶

У больных с мутациями гена KRAS не отмечалось различий между всеми терапевтическими группами по показателям: выживаемость без прогрессирования, общая выживаемость и частота ответа.

Статус гена KRAS в опухолевой ткани был определен у 91% больных из 1186 включенных в исследование.

О гене KRAS

Данные исследований, проводившихся в течение последних 25 лет, свидетельствуют о том, что ген KRAS играет важную роль в регуляции роста клеток. При мКРР сигнал от рецептора EGFR к ядру опухолевой клетки передается по цепи внутриклеточных белков. Достигнув ядра, сигнал заставляет опухолевую клетку репродуцироваться и метастазировать, в результате чего происходит прогрессирование злокачественного заболевания. Терапия антителами к EGFR основана на блокировании активации EGFR, в результате чего подавляются последовательные процессы, ведущие к злокачественной сигнализации. Существует гипотеза, что у пациентов с мутацией гена KRAS в клетках опухоли, белок KRAS, участвующий в передаче сигнала от рецептора EGFR, все время находится в активном состоянии, вне зависимости от того, активна ли система EGFR или подавлена терапией. Мутации KRAS обнаруживаются в 40-50% случаев мКРР.

О колоректальном раке

Во всем мире колоректальный рак занимает четвертое место по распространенности у мужчин и третье – у женщин. В 2007 г. в мире отмечалось развитие приблизительно 1.2 миллиона новых случаев колоректального рака. Ежегодно это заболевание становится причиной смерти более 630 000 пациентов во всем мире, т.е. рак толстой кишки занимает второе место среди причин смерти от рака в Западных странах. Наибольшая заболеваемость регистрируется в Японии, Северной Америке, некоторых странах Европы, Новой Зеландии и Австралии. Колоректальный рак мало распространен в Африке и Юго-Восточной Азии. Заболевание значительно чаще поражает мужчин.

О Вектибиксе

Вектибикс – первое полностью человеческое моноклональное антитело к EGFR, одобренное Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FDA) США для лечения метастатического колоректального рака. Вектибикс прошел через ускоренный процесс одобрения в США в сентябре 2006 г. в качестве монотерапии для лечения пациентов с EGFR-экспрессирующим мКРР после прогрессирования заболевания во время или после назначения схем химиотерапии, содержащих фторпиримидин, оксалиплатин и иринотекан.

Эффективность Вектибикса в качестве монотерапии для лечения EGFR-экспрессирующего мКРР основана на выживаемости без прогрессирования заболевания. В настоящее время нет данных, демонстрирующих улучшение симптомов, связанных с заболеванием или увеличение выживаемости при использовании Вектибикса.

Ретроспективный анализ исследований мКРР не продемонстрировал преимущества терапии Вектибиксом пациентов, опухоли которых несли мутации в кодонах 12 и 13 гена KRAS. Использование Вектибикса не рекомендуется для лечения колоректального рака при наличии данных мутаций.

В декабре 2007 г. Европейское медицинское агентство (EMEA) выпустило условное свидетельство о регистрации Вектибикса в качестве монотерапии для лечения пациентов с EGFR-экспрессирующим мКРР и немутированным («диким») типом KRAS после неэффективной терапии фторпиримидин-, оксалиплатин и иринотекан-содержащими режимами химиотерапии. Вектибикс поступил в продажу более чем в 20 странах Европейского союза, России, Израиле, Швеции, Австралии, Канаде и Японии. В настоящее время проводится регистрация препарата в остальных станах мира.

Важные данные по безопасности препарата

Наиболее частыми нежелательными реакциями при применении Вектибикса в монотерапии были дерматологические реакции, наблюдавшиеся приблизительно в 93% случаев. Эти реакции обусловлены фармакологическими свойствами Вектибикса и обычно имеют легкую или среднюю степень тяжести; только в 12% случаев дерматологические реакции носят тяжелый характер (степень 3 и выше по классификации NCI-CTC). При развитии дерматологической реакции 3 и выше степени тяжести (по классификации NCI-CTC/CTCAE) или расцениваемой пациентом как «непереносимая дерматологическая реакция» следует временно приостановить применение Вектибикса до уменьшения выраженности данной реакции (≤ 2 степени тяжести). После уменьшения выраженности наблюдавшейся дерматологической реакции до 2 степени и ниже введение Вектибикса возобновляют в дозе, равной 50% от исходной. При отсутствии повторного развития реакции дозу Вектибикса необходимо постепенно увеличивать на 25% до достижения рекомендованной дозы. В случае, если выраженность реакции не уменьшается (до 2 степени тяжести и ниже) после пропуска 1 или 2 доз Вектибикса, или в случае рецидива или возникновения непереносимой реакции при дозе препарата, равной 50% от исходной, прием Вектибикса необходимо полностью прекратить.

Клинические проявления включают, но не ограничиваются следующими: сыпь, эритема, шелушение кожи, кожный зуд, сухость и трещины кожи, акнеиформный дерматит, кожные язвы, заболевания ногтей (онихоклазия, онихолизис), гипертрихоз, алопеция, чесотка, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, ангионевротический отёк. Как следствие тяжелых дерматологических реакций отмечалось развитие инфекционных осложнений, таких как сепсис, в редких случаях с летальным исходом, целлюлит и местные абсцессы, требующие хирургического вмешательства и дренирования.

В ходе клинических исследований и в пост-маркетинговый период отмечались следующие побочные реакции, возникающие в течение 24 часов после инфузии: боль в животе, анафилактические реакции, ангионевротический отек, боль в спине, бронхоспазм, остановка сердечной деятельности, боль в грудной клетке, озноб, цианоз, одышка, приливы крови, гипертензия, гипотензия, повышение температуры, тахикардия и рвота.

Реакции на инфузию (развивающиеся в течение 24 ч после любого введения препарата) наблюдались у 3% пациентов, получавших Вектибикс в клинических исследованиях, из которых < 1% были тяжелыми (степень 3 и 4 по классификации NCI-CTC).

В пост-маркетинговых исследованиях сообщалось о серьезных инфузионных реакциях, включая сообщения о редких летальных исходах.

О компании Amgen

Компания Amgen разрабатывает, производит и внедряет в практику новые лекарственные препараты. С 1980 года компания Amgen – пионер в области биотехнологии. Amgen – одна из ведущих компаний, которая занимается внедрением научных достижений в практику и обеспечивает разработку, производство и доступ к новых эффективным и безопасным лекарственным средствам. Препараты компании Amgen изменили медицинскую практику – благодаря им миллионы людей во всем мире борются со злокачественными опухолями, болезнями почек, ревматоидным артритом и другими тяжелыми заболеваниями. Компания Amgen продолжает активный научный поиск и разработку потенциально новаторских лекарственных препаратов, тем самым значительно улучшая жизнь пациентов. Чтобы узнать больше о новейших научных достижениях и о лекарственных препаратах компании, Вы можете посетить сайт www.amgen.com.

Контактная информация:

ООО «Амджен» Россия, 123317, г. Москва, Пресненская набережная, д.10, блок С, 4-й этаж, Тел.: +7 (495) 641-18-68, Факс: +7 (495) 641-18-72

Список литературы:

¹ Инструкция по применению препарата Вектибикс (панитумумаб). Регистрационный номер: ЛСР-007740/09. Amgen.

² Siena S, Cassidy J, Tabernero J. et al. Randomized phase 3 study of panitumumab with FOLFOX4 compared to FOLFOX4 alone as first-line treatment (tx) for metastatic colorectal cancer (mCRC): the PRIME trial. Presented at: Gastrointestinal Cancers Symposium; January 22-24; Orlando; Florida

³ Douillard JY, Siena S, Cassidy J. et al. Randomized, Phase III Trial of Panitumumab With Infusional Fluorouracil, Leucovorin, and Oxaliplatin (FOLFOX4) Versus FOLFOX4 Alone As First-Line Treatment in Patients With Previously Untreated Metastatic Colorectal Cancer: The PRIME Study; Journal of Clinical Oncology;28:31:4697-4705

⁴ Peeters M, Price T, Hotko Y, et al. Randomized phase 3 study of panitumumab (pmab) with FOLFIRI compared to FOLFIRI alone as second-line treatment (tx) for metastatic colorectal cancer (mCRC): patients reported outcomes (PRO). Presented at: Gastrointestinal Cancers Symposium; January 22-24; Orlando; Florida.

⁵ Peeters M, Price T, Hotko Y, et al. Randomized phase 3 study of panitumumab (pmab) with FOLFIRI compared to FOLFIRI alone as second-line treatment (tx) for metastatic colorectal cancer (mCRC): Secondary endpoint results. Presented at: 12th World Congress on Gastrointestinal Cancer; June 30 – July 3, 2010; Barcelona, Spain.

⁶ Peeters M, Price TJ, Cervantes A. et al. Randomized Phase III Study of Panitumumab With Fluorouracil, Leucovorin, and Irinotecan (FOLFIRI) Compared With FOLFIRI Alone As Second-Line Treatment in Patients With Metastatic Colorectal Cancer. Journal of Clinical Oncology;28:31:4706-4713