Новости онкологии

1 июля 2011

Бендамустин: возможноcть индивидуальной терапии

В рамках юбилейных мероприятий «Алмазовские чтения 2011» 21 мая 2011 года в Санкт-Петербурге состоялся Международный симпозиум «Новые стратегии терапии злокачественных лимфопролиферативных заболеваний», который был посвящен вопросам диагностики и лечения хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) и неходжкинских лимфом (НХЛ). Программа симпозиума была насыщенной и содержала интересные выступления известных в мировом онкогематологическом сообществе ученых. С докладами выступили российские эксперты в области терапии ХЛЛ и НХЛ проф. И.В. Поддубная (зав.кафедрой онкологии РМАПО, Москва), проф. А.Ю. Зарицкий (директор института гематологии ФЦ СКЭ им.Алмазова, С.-Пб.), Е.А. Стадник (научный сотрудник института гематологии ФЦ СКЭ им.Алмазова, С.-Пб.), проф. А.В. Рудакова (С-Пб.ХФА) и зарубежные специалисты – проф. Б.Д. Чесон (директор отделения гематологии/онкологии Джоржтаунского университетского госпиталя г.Вашингтон, США), проф. М.Й. Руммель (руководитель отдела гематологии университетской клиники г.Гиссен, Германия) и проф. М. Пфройндшу (руководитель немецкой группы по изучению НХЛ DSHNHL, профессор Саарландского Университета, Саар, Германия).

Во всем мире заболеваемость ХЛЛ варьирует от 1 до 5,5 случая на 100 тыс. населения и составляет 25-30% всех лейкозов, что делает его наиболее часто встречающейся формой рака крови. Особое внимание на симпозиуме уделялось вопросам терапии ХЛЛ и НХЛ у пациентов различных возрастных групп. В настоящее время в качестве стандарта первой линии терапии для соматически сохранных, физически активных пациентов с ХЛЛ рекомендованы режимы полихимиотерапии на основе пуриновых аналогов (таких как флударабин) в комбинации с терапевтическими моноклональными антителами (ритуксимабом), что позволяет получать в этой группе пациентов высокий процент ремиссий и увеличивает безрецидивную выживаемость. Вместе с тем, существует подгруппа больных с неблагоприятным прогнозом, у которых шансы добиться ремиссии даже на комбинированной терапии невысоки – это пациенты с выраженной сопутствующей патологией, подавляющее большинство которых – пожилые люди. Между тем, ХЛЛ – болезнь людей преимущественно пожилого возраста. По данным клинических испытаний, назначение режима FCR больным ХЛЛ старше 60 лет, как в первой линии терапии, так и в рецидивах сопряжено с выраженной гематологической и негематологической токсичностью, что ограничивает использование режима FCR у пожилых больных. Также до сих пор отсутствуют возможности эффективного лечения рецидивов и рефрактерных форм заболеваний НХЛ и ХЛЛ. Особого подхода требует группа пациентов с ХЛЛ, у которых выявляют делецию 17р, поскольку у них отмечен плохой ответ на терапию алкилирующими цитостатиками и пуриновыми аналогами. Исходя из очевидных проблем лечения данных групп пациентов, терапия для них должна быть подобрана индивидуально в зависимости от соматического статуса, сопутствующей патологии и прогноза на жизнь, с минимальной токсичностью и максимальной эффективностью для данного пациента. Как считает проф. А.Ю. Зарицкий, «в качестве альтернативы, в этой группе больных могут применяться новые варианты лечения, основанные на применении инновационных препаратов – ингибиторов сигнальных путей, новых моноклональных антител, и использовании возможностей бендамустина».

В своем докладе, посвященном проблемам в терапии ХЛЛ у пожилых пациентов, Е.А. Стадник отметила: «В настоящее время мы должны вносить изменения в подходы к терапии, сделать ее индивидуальной: схемы, применяемые у пожилых, должны быть иными, нежели для молодых пациентов. Считалось, что пожилые пациенты с ХЛЛ погибают от сопутствующих возрасту заболеваний, однако, мы теперь знаем, что они погибают от осложнений ХЛЛ: не только от прогрессии опухоли, но и от иммунной тромбоцитопении, гемолиза, инфекций. Поэтому остро стоит проблема поиска оптимального режима терапии для пожилых пациентов, в котором должен быть соблюден баланс между повышением эффективности и снижением токсичности терапии». Это определяет актуальность индивидуализации терапии ХЛЛ и разработки новых стандартов терапии.

Все это привело к широкому обсуждению возможностей препарата бендамустин, об эффективности которого стало возможным говорить по итогам недавно завершившихся, а также продолжающихся в настоящее время клинических исследований. Их результаты представил участникам симпозиума проф. Б.Д. Чесон. Ряд зарубежных центров провел клинические исследования лечебного потенциала бендамустина при ХЛЛ и НХЛ, результаты которых оказались весьма убедительными, особенно при применении бендамустина в комбинации с ритуксимабом (данные исследований Немецкой группы по изучению ХЛЛ по применению бендамустина в комбинации с ритуксимабом в качестве терапии первой линии при поздних стадиях ХЛЛ).

Данные исследований, в которых была подтверждена безопасность бендамустина в монотерапии и в комбинации с другими препаратами для полихимиотерапии, легли в основу проводимого в настоящее время сравнительного рандомизированного исследования III фазы (протокол CLL10) по оценке эффективности и безопасности бендамустина и ритуксимаба против режима FCR в первой линии терапии при ХЛЛ, результаты которого будут опубликованы в ближайшее время. Как отметил проф. Б.Д. Чесон, на основании промежуточного анализа исследователи надеются, что данные по превосходству режима BR над FCR смогут стать основой новых рекомендаций по терапии ХЛЛ. Благоприятный токсический профиль препарата открывает возможности для его сочетания с другими цитостатиками и антителами.

С докладом о проблемах лечения рецидивов ХЛЛ и соблюдении баланса между эффективностью и токсичностью выступил Е.А. Никитин (научный сотрудник лаборатории молекулярной гематологии ФГБУ Гематологический научный центр МЗСР РФ). Он отметил, что выбор терапии второй линии зависит от срока наступления рецидива, от того, какая терапия проводилась исходно, и от переносимости терапии пациентом. Известно, что любые химиотерапевтические режимы в ситуации рецидива более токсичны, чем в терапии первой линии. Рецидивы хуже поддаются терапии нередко именно из-за худшей переносимости больными терапии второй и последующих линий, поэтому снижение токсичности химиотерапевтических режимов особенно важно в ситуации рецидива. Исследования подтвердили, что бендамустин обладает клинической активностью у больных ХЛЛ, в том числе в ситуации рефрактерности к алкилирующим препаратам. Препарат вызывает умеренную миелосупрессию, негематологических осложнений почти нет. На основании новых данных, бендамустин может составлять альтернативу флударабину.

Необходимость в обсуждении оптимального использования бендамустина в терапии НХЛ назрела в связи с тем, что накоплены клинические данные об эффективности бендамустинсодержащих режимов в терапии НХЛ, которые могут стать основой для создания рекомендаций по лечению бендамустином НХЛ. Проф. М.Й. Руммель проанализировал результаты клинических исследований по применению бендамустина в схемах терапии у больных индолентными НХЛ (иНХЛ) и лимфомой из зоны мантии, по данным которых бендамустин превосходит режим R-CHOP в качестве терапии первой линии. Также в докладе прозвучали данные об эффективности бендамустина в терапии рецидивов НХЛ. Проф. М.Й. Руммель выразил уверенность, что комбинация бендамустин+ритуксимаб может стать схемой выбора в терапии рецидивов и НХЛ. Кроме того, бендамустин может применяться в монотерапии в случае резистентности к ритуксимабу.

Все докладчики сошлись во мнении, что добавление бендамустина к различным режимам полихимиотерапии, а также монотерапия бендамустином у непредлеченных пациентов увеличивает общую выживаемость пациентов с различными типами В-клеточных лимфом и существенно удлиняет время до прогрессирования заболевания.

На заседании Российского Совета Экспертов по вопросам применения бендамустина в клинической практике при лечении злокачественных лимфопролиферативных заболеваний, прошедшем 19 мая, накануне симпозиума, также обсуждались вопросы пересмотра существующих схем терапии ХЛЛ и НХЛ у пациентов, к терапии которых предъявляются особые требования. Выступая на заседании Совета, проф. И.В. Поддубная отметила: «Появление новых возможностей российские специалисты всегда встречают с оптимизмом. В течение многих лет бендамустин был исследован и апробирован зарубежными коллегами и стал доступен клиницистам в России в июле 2010 г. Мы уже знаем его преимущества на основе собственного опыта: амбулаторное применение, ограниченный спектр токсичности и возможность комбинации с другими препаратами, и на сегодняшний день обсуждение возможности применения бендамустина в терапии сразу двух нозологий – ХЛЛ и НХЛ – абсолютно оправдано».

По результатам работы Совета Экспертов были подготовлены к публикации клинические рекомендации, основные положения которых следующие:

• Бендамустин эффективен в качестве терапии первой линии у пациентов с ХЛЛ, в том числе, имеющих делецию 17р и 11q (согласно рекомендациям NCCN 2011 года).
• Бендамустин эффективен в лечении больных рецидивом ХЛЛ.
• Бендамустин может применяться у пожилых больных благодаря своему благоприятному профилю токсичности, в том числе у пациентов с хронической болезнью почек, со снижением скорости клубочковой фильтрации, с аутоиммунными анемиями и тромбоцитопениями.
• Бендамустин эффективен в качестве терапии первой линии у больных индолентными НХЛ и лимфомой из зоны мантии (согласно рекомендациям NCCN 2011 года). Учитывая достоверно более высокую эффективность и меньшую токсичность в терапии первой линии индолентных неходжкинских лимфом и лимфом из зоны мантии, комбинация бендамустин + ритуксимаб может быть рекомендована как схема выбора для инициальной терапии.
• Бендамустин эффективен в лечении больных рецидивами и рефрактерными формами индолентных неходжкинских лимфом, а также лимфом из зоны мантии. Учитывая воодушевляющие данные при применении комбинированной иммунохимиотерапии, комбинация бендамустин + ритуксимаб должна стать схемой выбора в терапии рецидивов иНХЛ, а также может применяться в монотерапии в случае резистентности к ритуксимабу.
• Бендамустин характеризуется не только высокой клинической эффективностью в терапии ХЛЛ и иНХЛ, но и приемлемой эффективностью дополнительных затрат (коэффициент «затраты/полезность» сопоставим с утроенной величиной ВВП на душу населения в РФ как при назначении в первой линии, так и при рецидивах). В связи с этим, включение бендамустина в национальные рекомендации и стандарты лечения ХЛЛ и иНХЛ является оправданным с клинической и фармакоэкономической точек зрения.

Участники симпозиума единодушно сделали вывод, что применение бендамустина в схемах лечения ХЛЛ и НХЛ позволит значительно улучшить показатели выживаемости пациентов, которым не могут быть применены традиционные схемы терапии, сократить смертность от основного заболевания и осложнений, связанных с проведением химиотерапии, а также оптимизировать финансовые затраты на ведение таких пациентов. Терапия должна быть индивидуально адаптирована к риску для каждого пациента, это позволит принимать оптимальное решение: когда начинать лечение и какой вариант терапии предпочтителен. Специалисты выразили надежду, что итоги работы симпозиума позволят активнее внедрять новые схемы терапии в стандарты российского здравоохранения. Это позволяет помочь еще большему числу пациентов за счет индивидуализации терапии, и каждый больной получит именно то лечение, в котором нуждается именно он.