Новости Центра медицинских исследований имени Джонса Хопкинса
Расшифрован геном медуллобластомы у детей
Ученые Johns Hopkins Kimmel Cancer Center расшифровали генетический код медуллобластомы – самой частой причины детской смертности от злокачественных новообразований. Не исключено, что это первая генетическая карта из множества детских злокачественных новообразований.
Публикация online в Science Express от 16 декабря 2010 г.
Отмечено, что в геноме детской медуллобластомы в 5-10 раз меньше альтераций, приводящих к злокачественной трансформации, чем в опухоли, возникающей у взрослых.
«Это подтверждает то, что в злокачественных новообразованиях детей генетические изменения значительно отличаются от генетической карты взрослых», – говорит M.D., Ph.D., профессор Victor Velculescu. «Мы узнали много интересного, и нам надо понять, каким образом мы можем инвестировать наши знания в разработку новых способов лечения, на чем и сосредоточиться в последующее десятилетие», – добавляет один из руководителей Центра, профессор онкологии Bert Vogelstein.
Для упорядочивания сотни миллионов нуклеотидов, составляющих ДНК и, в свою очередь, геном, ученые Johns Hopkins использовали автоматизированные системы. Комбинации нуклеотидов формируют гены, ответственные за определенные функции клетки. Вызванные мутациями изменения нуклеотидов могут приводить к злокачественной трансформации клетки. Ранее ученые Johns Hopkins уже расшифровали последовательности генов при раке поджелудочной и молочной желез, колоректального рака и глиобластомы.
Во взятых 22 образцах детской медуллобластомы были упорядочены все кодирующие белок гены, для идентификации мутаций их сравнили с нормальной ДНК тех же пациентов. Всего выявлено 225 мутаций, в среднем в каждом образце опухоли отмечено около 11 мутаций. На следующем этапе ученые в 66 образцах медуллобластом, в том числе и взятых у взрослых, нашли измененные белки, экспрессируемые мутированными генами. Большинство мутаций было сосредоточено в пределах нескольких групп генов или сигнальных путей. Самый частый сигнальный путь приводил к такому изменению хромосомной ДНК, что не позволяло им расходиться в процессе деления. Такое функциональное изменение ДНК, без нарушения самих генов, называется эпигенетическим. Два из вовлеченных в эпигенетический процесс мутированных гена инициировали оборачивание гистонов вокруг ДНК.
«Не исключено, что эти эпигенетические изменения могут быть ключевыми для педиатрических новообразований», – говорит доктор философии и медицины Will Parsons, ранее работавший в Johns Hopkins, а ныне доцент Texas Children's Cancer Center и медицинского колледжа Baylor.
Мутации MLL2 и MLL3 были идентифицированы в 16% из 88 образцов медуллобластомы. Вторичными к эпигенетическим изменениям были мутации в сигнальных путях Hedgehog и Wnt, которые контролируют процессы во многих тканях и важнейших органах человека и животных. Оба эти пути характерны и для детской медуллобластомы.
Рак – ведущая причина смерти детей в Соединенных Штатах, и от опухолей мозга умирает больше детей, чем от новообразований других локализаций. Медуллобластома – самая частая опухоль головного мозга, и ежегодно только в США регистрируется около 400 случаев заболевания.
«Существующие в настоящее время самые эффективные для этой опухоли методы лечения, операция и лучевая терапия дают выраженные побочные реакции, включая когнитивные и гормональные нарушения. Для маленьких пациентов последствия лечения разрушительны, – говорит доктор Parsons. – Как специалисты-онкологи мы должны понять, каким образом генетические изменения, обнаруженные нами в опухолевой ткани, могут нам помочь в поиске новых способов лечения. Любая информация, позволяющая нам улучшить прогноз или дающая подсказку в лечебной стратегии, крайне важна и может обеспечить позитивный результат».
Исследование финансировалось the National Cancer Institute's Cancer Genome Characterization Initiative (CGCI), the Virginia and D.K. Ludwig Fund for Cancer Research, Alex's Lemonade Stand Foundation, the American Brain Tumor Association, the Brain Tumor Research Fund at Johns Hopkins, the Hoglund Foundation, the Ready or Not Foundation, the Children's Brain Tumor Foundation, The Pediatric Brain Tumor Foundation Institute, an AACR Stand Up To Cancer-Dream Team Translational Cancer Research Grant, the Johns Hopkins Sommer Scholar Program, the National Institutes of Health, the National Science Foundation и Department of Defense. Parsons is a Graham Cancer Research Scholar at the Texas Children's Cancer Center.
В научной работе принимали участие: Meng Li, Xiaosong Zhang, Siân Jones, Rebecca J. Leary, Jimmy Cheng-Ho Lin, Simina M. Boca, Hannah Carter, Josue Samayoa, Chetan Bettegowda, Gary L. Gallia, George I. Jallo, Zev A. Binder, Peter C. Meng, Xiaosong Zhang, Siân Jones, Mitchel S. Burger, Gregory J. Riggins, Rachel Karchin, Nick Papadopoulos и Kenneth W. Kinzler из ЦМИ Johns Hopkins; Yuri Nikolsky из GeneGo Inc.; James Hartigan и Doug R. Smith от Beckman Coulter Genomics Inc.; Daniela S. Gerhard из Национального Института Рака; Daniel W. Fults из Университета Юта; Scott VandenBerg из Калифорнийского Университета, Сан Диего; Mitchel S. Berger из Университета Сан-Франциско; Suely Kazue Nagahashi Marie, Sueli Mieko Oba Shinjo и Carlos Clara из Университета Сан Пауло и Раковой больницы Barretos, Бразилия; Peter C. Phillips, Jane E. Minturn, Jaclyn A. Biegel, Alexander R. Judkins, Adam C. Resnick, Phillip B. Storm и Tom Curran из Филадельфийской детской больницы; Yiping He, B. Ahmed Rasheed, Henry S. Friedman, Stephen T. Keir, Roger McLendon, Darell D. Bigner и Hai Yan из Университета Duke; Paul A. Northcott and Michael D. Taylor из Университета Торонто; and Giovanni Parmigiani из Dana Farber Cancer Institute.
Перевод Натальи Мещеряковой
21.01.2011 г.
