Новости Центра медицинских исследований имени Джонса Хопкинса
Случайные мутации и риск возникновения онкологических новообразований
Variation in cancer risk among tissues can be explained by the number of stem cell divisions
Authors: Cristian Tomasetti, Bert Vogelstein
published in Science on Jan. 2, 2015
Bad Luck of Random Mutations Plays Predominant Role in Cancer, Study Shows
Authors: Cristian Tomasetti, Bert Vogelstein
Addendum to news release added Jan. 7, 2015
В январском номере журнала Science была опубликована статья Берта Вогельштейна (Bert Vogelstein) и Кристиана Томазетти (Cristian Tomasetti) «Variation in cancer risk among tissues can be explained by the number of stem cell divisions». Возникновение онкологических заболеваний обусловлено рядом факторов и причин, а понятия, относящиеся к расчету риска, сложны и часто становятся предметом дискуссии. Для облегчения обсуждения и решения вопросов, порожденных исследованием, двое ученых ответили на часто задаваемые вопросы.
– Можете ли вы провести аналогию с результатами ваших исследований?
– Заболевание раком можно сравнить с попаданием в ДТП. Наши результаты могли бы быть эквивалентны демонстрации высокой корреляции между длительностью поездки и попаданием в аварию. Независимо от пункта назначения, чем дольше поездка, тем выше риск аварии.
Дорожные условия по пути к месту назначения можно сравнить с экологическими факторами при возникновении рака. Худшие условия связаны с более высоким риском возникновения аварии.
Условно примем техническое состояние автомобиля за наследственные генетические факторы. Механические проблемы в автомобиле – плохие тормоза, «лысая» резина и пр. увеличивают риск аварии. Рассмотрим эти механические проблемы как унаследованные генетические мутации. Каждый механический дефект увеличивает риск аварии. Аналогично, число наследственных генетических мутаций влияет на риск развития рака.
Теперь рассмотрим продолжительность поездки. Ее можно сравнить с делением стволовых клеток и случайными мутациями, обсуждаемыми в нашем исследовании. Даже при плохих дорожных условиях и аварийном состоянии автомобиля длительность поездки играет важную роль. При очень короткой поездке риск несчастных случаев стремится к нулю. С увеличением расстояния вероятность несчастного случая возрастает независимо от состояния дороги и автомобиля. Короткие поездки имеют наименьший риск, в то время как длительные поездки связаны с высоким риском.
Используя эту аналогию, мы можем подсчитать, что две трети рисков попадания в ДТП объясняются продолжительностью поездки. Остальная часть опасности исходит от неисправности автомобилей, плохих дорог и других факторов. В отношении рака, по нашим расчетам, две трети изменений вызываются случайными мутациями при делении стволовых клеток на протяжении всей жизни человека, в то время как остальные риски связаны с факторами окружающей среды и наследственными генными мутациями.
– Могут ли полученные вами результаты выявить причины возникновения рака?
– Мы подчеркиваем, что единичный фактор не может стать причиной возникновения рака. Похоже, некоторые читатели не совсем правильно поняли нас, говоря, что две трети случаев возникновения рака связаны с «невезением», плохим стечением обстоятельств. Мы хотим акцентировать, что рак может возникнуть из-за многих факторов. Вернемся к нашей аналогии с автомобилем: мы не можем утверждать, что две трети аварий вызваны исключительно продолжительностью поездки. Любая авария происходит в результате какой-то комбинации неблагоприятных условий: состояния дороги и автомобиля, продолжительности поездки и других факторов. Иногда длительность поездки может стать основным фактором риска возникновения ДТП, в то время как причиной других аварий может стать плохое состояние дорог. Чтобы узнать, какая часть дорожно-транспортных происшествий происходит вследствие каждого из этих факторов, мы должны располагать подробной информацией о количестве поездок для каждого направления, состоянии каждого автомобиля и дорожных условий каждой поездки. Такой информации у нас нет, как нет соответствующей информации о раке.
– Как эти случайные мутации связаны с профилактикой рака?
– Некоторые факторы риска зависят от нас, некоторые – нет. Риск попасть в ДТП зависит, в основном, от длины пути, но это не значит, что аварию нельзя предотвратить. Длительность поездки – это отдельный фактор, но даже если его нельзя изменить, безопасность может быть повышена за счет поездки на исправном автомобиле, использования средств безопасности (привязные ремни и подушки безопасности), заранее продуманного маршрута. Контроль случаев, когда авария произошла из-за плохой машины или дороги, предотвращает грядущие аварии и уменьшает общий уровень опасности.
Таким же способом мы можем предотвратить заболевание многими видами рака. Как и в примере с дорожно-транспортными происшествиями, рак может быть вызван набором факторов: случайные изменения ДНК во время неконтролируемого деления стволовых клеток, неблагоприятное воздействие окружающей среды и наследственные генные мутации.
Как мы видим, способов профилактики рака довольно много. Самые надежные из них – ликвидация неблагоприятных экологических факторов и ведение здорового образа жизни. Это первичная профилактика. Примером первичной профилактики является отказ от курения. Бросьте курить – и риск заболевания также уменьшится.
Наилучший способ предотвратить смертельный исход – это обнаружить и начать лечение на ранней стадии заболевания, пока излечение возможно. Это называется вторичная профилактика. Одним из важных аспектов нашего исследования является дальнейшее выявление типов рака, при которых эффективна первичная профилактика.
– Что вы скажете несогласным с вашими выводами?
– Мы прекрасно понимаем, что найти определяющую причину заболевания в настоящее время не может никто, основной влияющий фактор риска развития рака вне нашего контроля. Тем не менее, исследования в этом направлении не должны прекращаться. Напротив, наше исследование подчеркивает вероятность увеличения риска развития рака в будущем просто потому, что старение увеличивает количество делений стволовых клеток. Исследования в сфере первичной и вторичной профилактики, лечения рака и биологии заболевания являются более важными, чем когда-либо ранее.
К тому же, многие люди нашли облегчение в этом исследовании. Рак имеет долгую историю стигматизации. Пациенты и члены их семьей часто обвиняют себя, считая, что могли предотвратить заболевание. Мы общались со многими пациентами и членами их семей и рады, что наш анализ может принести утешение и даже снять бремя вины с тех, кто пострадал от физических и эмоциональных последствий рака.
Об исследовании
Ученые из Онкологического центра Университета Джонса Хопкинса (the Johns Hopkins Kimmel Cancer Center) создали статистическую модель, которая измеряет долю риска развития рака во многих типах тканей, причиной возникновения которого являются главным образом случайные мутации при делении стволовых клеток. Согласно измерениям, две трети вариаций степени риска развития рака в тканях взрослого человека можно объяснить, прежде всего, «невезением», когда эти случайные мутации происходят в генах, которые могут стимулировать рост рака, в то время как оставшаяся треть связана с факторами окружающей среды и наследственными генами.
«Все виды рака вызваны сочетанием невезения, условиями окружающей среды и наследственности, и мы создали модель, которая может подсчитать долю участия этих трех факторов в развитии рака», – говорит Берт Вогельштейн (Bert Vogelstein), профессор онкологии из Медицинской школы Университета Джонса Хопкинса (the Johns Hopkins University School of Medicine), содиректор Людвиг-центра (the Ludwig Center) при Медицинской школе Университета Джонса Хопкинса и научный сотрудник медицинского института Говарда Хьюза (the Howard Hughes Medical Institute).
«Долголетие при отсутствии онкологических заболеваний у людей, подвергшихся воздействию канцерогенных агентов, таких как табак, часто объясняется их «хорошими генами», но правда в том, что большинству из них просто повезло», – добавляет Б. Вогельштейн и предупреждает, что нездоровый образ жизни может добавиться к фактору невезения и спровоцировать развитие рака.
«Если 2/3 заболеваний раком объясняются случайными мутациями ДНК во время деления клеток, то ведение здорового образа жизни и приобретение здоровых привычек окажет огромную помощь в предотвращении некоторых видов рака, однако не будет столь же эффективным в отношении ряда других онкологических заболеваний», – считает биоматематик, профессор, доцент кафедры онкологии Медицинской школы при Университете Джонса Хопкинса и Блумбергской школы общественного здоровья (Bloomberg School of Public Health) Кристиан Томазетти (Cristian Tomasetti). «Мы должны обратить особое внимание на улучшение методов своевременной диагностики предраковых состояний, выявление рака на доклинической стадии, когда шансы терапии наиболее высоки», – добавляет он.
В статистическом отчете, опубликованном в Science (02.01.2015), К. Toмазетти и Б. Вольштейн сообщают, что пришли к этим выводам, исследуя научную литературу о суммарном числе делений стволовых клеток в 31 типе тканей в течение жизни среднестатистического человека. Стволовые клетки способны к «самообновлению», репопулируя таким образом отмирающие клетки того или иного органа.
Ученым сегодня известно, отмечает Б. Вогельштейн, что процесс роста раковой опухоли начинается, когда в тканеспецифических стволовых клетках происходят случайные ошибки и один или несколько генов в клетке подвергаются процессу мутации. Это означает, что ген либо начинает кодировать измененный ненормальный белок, либо изменяется настолько, что вовсе перестает кодировать белок. Накопление мутаций ведет к бесконтрольному росту клеток, в результате чего происходит нарушение нормальных процессов клеточного роста и деления, что может приводить к образованию злокачественной опухоли.
Реальное влияние случайных ошибок на развитие рака, по сравнению с влиянием наследственных или экологических факторов, ранее не было известно, утверждает Б. Вогельштейн.
Чтобы определить роль таких случайных мутаций в риске развития онкологического заболевания, ученые Университета Джонса Хопкинса провели сравнительное исследование среди американцев: выделили число делений стволовых клеток в 31 виде тканей и сравнили эти показатели с показателями риска развития рака по продолжительности жизни в тех же видах тканей. По т.н. диаграмме разброса данных К. Toмазетти и Б. Вогельштейн определили, что корреляция между общим числом делений стволовых клеток и риском возникновения рака составляет 0,804. С точки зрения математики, чем ближе это значение к единице, тем более коррелируют общее число делений стволовых клеток и риск возникновения рака.
«В целом, наше исследование демонстрирует, что изменение количества делений стволовых клеток в ткани определенного типа тесно коррелирует с изменением случайности заболевания раком в той же ткани», – говорит Б. Вогельштейн. Например, в организме человека в тканях толстой кишки количество делений стволовых клеток в четыре раза больше, чем в тканях тонкой кишки. Аналогично, рак толстой кишки является гораздо более распространенным, чем рак тонком кишки.
«Толстый кишечник более подвержен воздействию окружающей среды, чем тонкий кишечник, что повышает потенциальный уровень приобретенных мутаций», – говорит К. Toмазетти. Тем не менее, в толстом кишечнике лабораторных мышей ученые наблюдали меньшее количество делений стволовых клеток, чем в тонком кишечнике этих же мышей, заболеваемость раком толстой кишки ниже, чем заболеваемость раком тонкой кишки. По словам ученых, этот факт поддерживает ключевую роль общего числа деления стволовых клеток в развитии рака.
Используя статистическую теорию, ученые рассчитали, насколько показатели изменения риска возникновения рака могут быть связаны с числом делений стволовых клеток, что составляет 0,804 в квадрате, или, в процентном соотношении, приблизительно 65%.
И, наконец, ученые распределили изученные типы рака на две группы. Они рассчитали частоту заболевания в зависимости от числа клеточных делений и обнаружили, что возникновение 22 видов рака в значительной степени может быть вызвано мутациями ДНК в процессе клеточного деления, т.е. так называемым фактором «невезения». Остальные девять типов рака с более высокой частотой возникновения вызываются сочетанием нескольких неблагоприятных факторов: фактор «невезения», фактор неблагоприятной окружающей среды или наследственные факторы.
«Мы обнаружили, что виды рака, имеющие более высокий риск возникновения, чем те, которые прогнозировались в зависимости от количества делений стволовых клеток, были именно ожидаемые, включая рак легких, связанный с курением; рак кожи, связанный с солнечным воздействием, а также формы рака, связанные с наследственными синдромами», – говорит Б. Вогельштейн.
«Данное исследование наглядно демонстрирует, что нездоровый образ жизни и вредные привычки определенно увеличивают риск заболевания раком. Тем не менее, многие формы рака в значительной степени возникают из-за мутаций: опухоль возникает в результате размножения одной или нескольких клеток с измененным геномом, независимо от образа жизни и наследственных факторов. Бороться с этими видами рака необходимо путем раннего выявления, когда они еще излечимы хирургическим путем», – добавляет Б. Вогельштейн.
Ученые отмечают, что некоторые виды рака, такие как рак молочной железы и рак предстательной железы, не были включены в отчет из-за отсутствия в научной литературе подтвержденных данных об интенсивности деления стволовых клеток. Они надеются, что другие исследователи внесут свой вклад в усовершенствование их статистической модели, более точно определив интенсивность деления стволовых клеток.
Исследование выполнено при поддержке Фонда онкологических исследований The Virginia and D. K. Ludwig Fund for Cancer Research, Фонда исследований рака поджелудочной железы The Lustgarten Foundation for Pancreatic Cancer Research, Исследовательского центра по изучению рака поджелудочной железы The Sol Goldman Pancreatic Cancer Research Center и отделений Национального института здравоохранения в области исследований рака (гранты P30-CA006973, R37-CA43460, РВЫХ1-CA57345 и P50-CA62924).
Материал предоставлен: Johns Hopkins Medicine
