Адрибластин (Adriblastina)
Доксорубицин (Doxorubicin)
(8S-цис)-10-/(3-Амино-2,3,6-тридезокси-альфа-L-ликсогексо-пиранозил)окси/-7,8,9, 10-тетрагидро-6,8, 11-тригидрокси-8-(гидроксиацетил)-1-метокси-5, 12-нафтацендион (в виде гидрохлорида)

Фармакологическая группа: Противоопухолевые антибиотики.

Нозологическая классификация (МКБ-10): C34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого. C39 Злокачественное новообразование других и неточно обозначенных локализаций органов дыхания и внутригрудных органов. C40-C41 Злокачественные новообразования костей и суставных хрящей. C46 Саркома Капоши. C47 Злокачественное новообразование периферических нервов и вегетативной нервной системы. C49 Злокачественное новообразование других типов соединительной и мягких тканей. C50 Злокачественные новообразования молочной железы. C51-C58 Злокачественные новообразования женских половых органов. C56 Злокачественное новообразование яичника. C60 Злокачественное новообразование полового члена. C67 Злокачественное новообразование мочевого пузыря. C73 Злокачественное новообразование щитовидной железы. C81 Болезнь Ходжкина /лимфогранулематоз/. C83 Диффузная неходжкинская лимфома. C85.9 Неходжкинская лимфома неуточненного типа. C91.0 Острый лимфобластный лейкоз. C92.0 Острый миелоидный лейкоз.

Брутто-формула: C27-H29-N-O11

Код CAS: 23214-92-8

Характеристика: Антибиотик антрациклинового ряда, выделенный из культуры Streptomyces peuceticus var. caesius. Молекулярная масса 579,99. Красный кристаллический порошок или пористая масса. Умеренно растворим в воде, не растворим в спирте. Нестабилен в растворах со значением рН менее 3 и более 7.

Фармакология: Фармакологическое действие - противоопухолевое. Подавляет синтез ДНК и РНК: интеркалирует в двойную спираль ДНК между парами азотистых оснований (нарушается матрица и изменяется пространственная структура) и вызывает расщепление ДНК вследствие образования свободных радикалов. Помимо этого противоопухолевое действие возможно обусловлено изменением клеточных функций в результате связывания с липидами клеточных мембран и взаимодействием с топоизомеразой II.

Обладает высокой противоопухолевой и противолейкозной активностью при низкой избирательности действия. Помимо зарегистрированных показаний к применению, отмечена эффективность при других сoлидных опухолях, таких как рак эндометрия и шейки матки, предстательной железы, желудка, печени, поджелудочной железы, яичка. Угнетает кроветворение, оказывает иммуносупрессивное и кардиотоксическое действие. Может вызывать отдаленные эффекты в виде развития вторичных злокачественных опухолей (риск повышается при длительном применении). Оказывает канцерогенное действие на животных и потенциально канцерогенен для человека. Влияет на половую функцию, но у человека это действие слабее, чем действие, выявляемое в опытах на мышах. В экспериментах на животных проявляет эмбриотоксический и тератогенный эффект, вызывает выкидыши.

После в/в введения быстро распределяется в плазме и тканях, обнаруживаясь в печени, легких, сердце и почках через 30 с. Обьем распределения (при стабильной концентрации) – более 20-30 л/кг, Т_1/2 фазы распределения – около 5 мин. С_max в крови уменьшается на 50% в первые 30 мин после инъекции, но значимый уровень сохраняется до 20 ч. Уменьшение концентрации доксорубицина в плазме имеет трехфазный характер: начальный Т_1/2 – 10 мин, Т_1/2 второй фазы – 1-3 ч, окончательный Т_1/2 – 30-40 ч. Не проникает через ГЭБ и не достигает измеряемых концентраций в ЦНС; может проходить через плаценту у человека. Быстро (в течение 1 ч) биотрансформируется в печени с образованием активного метаболита доксорубицинола. Частичное восстановление ферментами печени сопровождается формированием свободных радикалов, способствующих кардиотоксичности. Экскретируется в неизмененном виде и в виде метаболитов с желчью (40-50%) и мочой (5-12%) в течение 5 дней. Т_1/2 фазы выведения – 20-48 ч. Нарушение функции печени приводит к замедлению выведения и кумуляции в плазме и тканях.

Применение: Острый лимфобластный и миелобластный лейкоз; злокачественная лимфома ходжкинского и неходжкинского типа; рак молочной железы, легкого (особенно мелкоклеточный), мочевого пузыря, щитовидной железы, яичников; остеогенная саркома; саркома мягких тканей; саркома Юинга; нейробластома; опухоль Вильмса.

Противопоказания: Гиперчувствительность к гидроксибензоатам, выраженное угнетение функции костного мозга вследствие приема других химиотерапевтических препаратов или лучевой терапии, предшествующее лечение антрациклинами в предельных суммарных дозах, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, тяжелые нарушения функции печени и почек, острый гепатит, билирубинемия, тяжелые заболевания сердца (миокардит, выраженные нарушения ритма, острая фаза инфаркта миокарда), язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечение, туберкулез, цистит (внутрипузырное введение), беременность, кормление грудью.

Ограничения к применению: Возраст до 2 и после 70 лет (возможно повышение частоты кардиотоксического действия), органические поражения сердца (риск развития кардиотоксического действия при низких дозах).

Применение при беременности и кормлении грудью: Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия:

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): <=10% (при общей суммарной дозе более 550 мг/м²) – застойная сердечная недостаточность, проявляющаяся одышкой, отечностью стоп и лодыжек, учащенным или неритмичным сердцебиением и требующая немедленного прекращения лечения, т.к. возможно развитие необратимой и в конечном счете летальной кардиомиопатии (в зависимости от дозы или продолжительности лечения она может развиться и через несколько недель после отмены препарата); острая предсердная и желудочковая аритмия (преимущественно в первые часы после введения); редко, в течение нескольких дней или недель после введения – токсический миокардит или синдром перикардита-миокардита (тахикардия, сердечная недостаточность, перикардит); тромбоцитопения, лейкопения, достигающая пика через 10-15 дней после начала лечения (картина крови восстанавливается обычно на 21 день после прекращения введения); флебосклероз (при введении в малые вены или повторном введении в одну и ту же вену), прилив крови к лицу и гиперемия по ходу вены (при слишком быстром введении).

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, стоматит или эзофагит (могут возникнуть через 5-10 дней, в особенности при введении в течение 3 последовательных дней, и привести к развитию тяжелых инфекций), изъязвление в ЖКТ; редко – анорексия, диарея.

Со стороны мочеполовой системы: гиперурикемия, нефропатия (связана с повышенным образованием мочевой кислоты), красноватая окраска мочи (исчезает в течение 48 ч). При внутрипузырном введении – жжение в мочевом пузыре и уретре, расстройство мочеиспускания (болезненность, затрудненность и т.д.), гематурия.

Со стороны кожных покровов: алопеция (полная и обратимая), потемнение подошв, ладоней и ногтей, рецидив лучевой эритемы.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, повышенная температура тела, озноб, анафилаксия.

Прочие: экстравазат, целлюлит, некроз (при попадании в окружающие ткани), редко – конъюнктивит, слезотечение.

Взаимодействие: Фармацевтически не совместим с растворами гепарина, дексаметазона, фторурацила, гидрокортизона натрия сукцината, аминофиллина, цефалотина (возможно образование осадка). Стрептозоцин увеличивает Т_1/2 доксорубицина. Усиливает токсическое действие других противоопухолевых средств (обострение геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидом, повышение гепатотоксического действия 6-меркаптопурина и др.) и лучевой терапии (на функцию костного мозга, миокард, слизистые оболочки, кожу и печень). Ослабляет действие инактивированных и живых вирусных вакцин. Может усиливать побочные эффекты живых вирусных вакцин.

Передозировка:

Симптомы: Усиление токсических эффектов (воспаление слизистых оболочек, лейкопения, тромбоцитопения).

Лечение: Терапия антибиотиками, переливание гранулоцитарной массы, симптоматическое лечение воспаления слизистых оболочек.

Способ применения и дозы: В/в медленно (в течение не менее 2-5 мин), в изотоническом растворе натрия хлорида или воды для инъекций (концентрация 2 мг/мл), 60-75 мг/м² 1 раз в 3-4 нед или 20-30 мг/м² в течение 3 дней каждые 3-4 нед, или 30 мг/м² поверхности тела 1 раз в 1, 8 и 15 дни курса. Перерыв между курсами – 3-4 нед. Внутрипузырно – 30-50 мг 1 раз в неделю с интервалом от 1 нед до 1 мес. При комбинированной терапии – 25-50 мг /м^2 каждые 3-4 нед. Курсовая доза не должна превышать 500-550 мг/м². При числе лейкоцитов менее 3,3-3,5•10^9/л и тромбоцитов менее 100-149•10^9/л дозу уменьшают на 50 и 75% соответственно. При уровне билирубина 12-30 мг/мл и выше 30 мг/л дозу уменьшают на 50 и 75% соответственно.

Меры предосторожности: Во время лечения необходим строгий контроль показателей крови (не реже 2 раз в неделю), деятельности сердца и печени (угнетение костномозгового кроветворения и кардиотоксичность являются дозолимитирующими факторами). Повторный курс можно начинать только после полной ликвидации признаков гематотоксичности.

С осторожностью применяют у больных с недостаточным резервом костного мозга, обусловленным возрастом, предшествующим применением цитотоксических средств или лучевой терапии.

Стоматологические вмешательства следует по возможности завершить до начала терапии или отложить до нормализации картины крови (возможно повышение риска микробных инфекций, замедление процессов заживления, кровоточивость десен).

При малейших признаках попадания под кожу вливание следует немедленно прекратить и выбрать для инъекции другую вену.

Не следует применять ранее чем через 1 мес после предшествующей химиотерапии.

Повышение концентрации мочевой кислоты в крови и риска развития нефропатии может потребовать корректировки доз урикозурических противоподагрических средств. В процессе лечения необходимо обеспечить достаточное потребление жидкости с последующим усилением диуреза для обеспечения выведения мочевой кислоты.

Особые указания: Применение должно производиться специально обученным медицинским персоналом с соблюдением установленных мер предосторожности при приготовлении, разбавлении инъекционных растворов (в стерильном боксе с использованием одноразовых хирургических перчаток и масок) и уничтожении игл, шприцев, флаконов, ампул и остатка неиспользованного препарата.

Не следует смешивать в одном шприце с другими противоопухолевыми препаратами.