Холоксан (Holoxan)
Ифосфамид (Ifosfamide)
N,3-бис(2-Хлорэтил)тетрагидро-2H-1,3,2-оксазафосфорин-2-амин-2-оксид
Фармакологическая группа: Алкилирующие средства.
Нозологическая классификация (МКБ-10): C25 Злокачественное новообразование поджелудочной железы. C34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого. C40.9 Костей и суставных хрящей конечности неуточненной локалиации. C41.9 Костей и суставных хрящей неуточненное. C47 Злокачественное новообразование периферических нервов и вегетативной нервной системы. C49.9 Соединительной и мягких тканей неуточненной локализации. C50 Злокачественные новообразования молочной железы. C53 Злокачественное новообразование шейки матки. C54.1 Эндометрия. C56 Злокачественное новообразование яичника. C62 Злокачественное новообразование яичка. C64 Злокачественное новообразование почки, кроме почечной лоханки. C67 Злокачественное новообразование мочевого пузыря. C80 Злокачественное новообразование без уточнения локализации. C85.9 Неходжкинская лимфома неуточненного типа.
Брутто-формула: C7-H15-Cl2-N2-O2-P
Код CAS: 3778-73-2
Характеристика: Белый кристаллический порошок, растворимый в воде.
Фармакология: Фармакологическое действие - противоопухолевое (цитостатическое), алкилирующее. Является пролекарством. В организме подвергается метаболической активации микросомальными ферментами печени путем гидроксилирования атома углерода в кольце с образованием нестабильного активного метаболита (4-гидроксиифосфамид). Этот метаболит быстро превращается в стабильные неактивные метаболиты, выделяющиеся с мочой – 4-кетоифосфамид и, после раскрытия кольца, – 4-карбоксиифосфамид. Обнаружены также N,N-бис(2-хлорэтил)-фосфорной кислоты диамид (ифосфорамид) и акролеин. Ферментативное окисление хлорэтильных боковых цепочек и последующие процессы деалкилирования приводят к образованию дехлорэтилифосфамида и дехлорэтилциклофосфамида – основных метаболитов, обнаруживаемых в моче. Активные метаболиты проходят через ГЭБ в ограниченном количестве. Биотрансформация проходит в печени (включая начальную активацию и последующий распад). Возможно снижение активации и биотрансформации ифосфамида у пациентов с нарушением функции печени.
Противоопухолевое действие активных метаболитов ифосфамида обусловлено алкилированием нуклеофильных центров полимерных биомолекул, в т.ч. ДНК и нарушением ее синтеза. В результате блокируется митотическое деление опухолевых клеток, повреждения ДНК наиболее часто происходят в фазах G_1 и G_2 клеточного цикла. В экспериментах in vitro показано, что промежуточные активные метаболиты алкилируют ДНК с образованием сложных триэфиров и формированием поперечных сшивок между цепочками.
Фармакокинетика ифосфамида у человека носит дозозависимый характер. После однократного в/в введения 5 г/м2 плазменная концентрация снижается биэкспоненциально, T_1/2 конечной фазы составляет около 15 ч и 61% дозы выводится за 72 ч в неизмененном виде; при меньших дозах (1,6-2,4 г/м2) выведение протекает моноэкспоненциально, терминальный T_1/2 – около 7 ч и 12-18% дозы экскретируется с мочой в неизмененном виде в течение 72 ч.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность:
Ифосфамид проявлял канцерогенное действие у крыс: у самок отмечено значительное число случаев развития лейомиосарком и фиброаденом молочной железы.
Мутагенное действие ифосфамида продемонстрировано в тестах in vitro с использованием бактериальных клеток и в тестах in vivo. В исследованиях in vivo ифосфамид индуцировал мутагенные эффекты в половых клетках мышей и зародышевых клетках Drosophila melanogaster и значительное повышение доминантных летальных мутаций у самцов мышей, а также рецессивных, связанных с полом, летальных мутаций у Drosophila.
Беременность: Исследования на животных показывают, что ифосфамид может вызывать генные мутации и повреждение хромосом in vivo. Эмбриотоксическое и тератогенное действие наблюдались у мышей, крыс и кроликов при дозах, составляющих 5-7,5% дозы для человека. При применении у беременных женщин ифосфамид может вызывать эбриональные повреждения.
При введении ифосфамида в дозе 30 мг/м2, начиная с 11-го дня беременности, через 19 дней повышалась частота резорбции и аномалий плода у беременных самок мышей. Эмбриолетальные эффекты отмечались у крыс после введения доз 54 мг/м2 с 6-го по 15-й день беременности и эмбриотоксические эффекты у самок, получавших 18 мг/м2 на протяжении того же периода. Ифосфамид был эмбриотоксичен у кроликов при использовании доз 88 мг/м2/сут с 6-го по 18-й день после спаривания, число аномалий также значительно превышало этот показатель в контрольной группе.
Применение: Неоперабельные злокачественные опухоли: рак легкого, рак яичников, рак яичка, рак молочной железы, рак шейки матки, рак поджелудочной железы, саркома мягких тканей, рак почки, рак мочевого пузыря, рак эндометрия, злокачественные лимфомы, саркома Юинга; опухоли у детей – саркома, опухоль Вильмса, нейробластома, герминогенные опухоли, злокачественные лимфомы.
Противопоказания: Гиперчувствительность, выраженная гипоплазия костного мозга, выраженные нарушения функции почек.
Ограничения к применению: Угнетение функции костного мозга (особенно у пациентов, ранее получавших лучевую или химиотерапию), нарушение функции почек, цистит, обструкция мочевыводящих путей, опухоль единственной почки, острые инфекционные заболевания (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), гипопротеинемия, нарушение функции печени, пожилой возраст (более вероятны возрастные нарушения функции почек), ослабленные пациенты.
Применение при беременности и кормлении грудью: При беременности возможно только по жизненным показаниям (возможно мутагенное, тератогенное и канцерогенное действие). В течение I триместра абсолютно необходимой является консультация по поводу аборта. После I триместра беременности, если терапию нельзя отложить и пациентка не желает прерывать беременность, химиотерапию можно использовать, предупредив пациентку о возможной опасности для плода. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание (проникает в грудное молоко, возможно развитие тяжелых побочных эффектов у ребенка).
Побочные действия:
Со стороны нервной системы и органов чувств: энцефалопатия, дезориентация, спутанность сознания, галлюцинации, необычная усталость, головокружение, судорожные припадки, кома, полинейропатия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): угнетение костно-мозгового кроветворения с изменением клеточного состава периферической крови (лейкопения, тромбоцитопения, анемия).
Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, нарушение функции печени (повышение уровня печеночных трансаминаз и/или уровня билирубина в сыворотке крови), стоматит.
Со стороны мочеполовой системы: геморрагический цистит (частое и/или болезненное мочеиспускание, кровь в моче), дизурия, нефропатия, нарушение функции почек (повышение уровней креатинина и мочевины в плазме крови, снижение клиренса креатинина, протеинурия), повышенное выделение глюкозы, фосфатов с мочой, метаболический ацидоз.
Со стороны кожных покровов: обратимая алопеция.
Прочие: нарушение оогенеза и сперматогенеза, легочные симптомы (кашель, одышка), повышение температуры тела, аллергические реакции, кардиотоксичность, снижение иммунитета, местные реакции (покраснение, отечность, боль в месте инъекции).
Взаимодействие: Месна снижает нефротоксичность ифосфамида. Совместим с другими противоопухолевыми средствами. Цисплатин (предварительный или одновременный прием) может повышать токсическое действие ифосфамида. При одновременном применении с ЛС, вызывающими миелосупрессию и нефротоксичность, возможно усиление побочного действия. При совместном или предшествующем применении с индукторами микросомальных ферментов печени (фенобарбитал, фенитоин, хлоралгидрат) возможно увеличение образования алкилирующих метаболитов. Повышает гипогликемизирующий эффект противодиабетических средств. Аллопуринол усиливает миелосупрессию. Введение вакцин с одновременным применением иммуноподавляющих препаратов и ифосфамида снижает действенность соответствующей вакцины. Одновременный прием варфарина может привести к значительному ухудшению свертываемости крови и к увеличению риска кровотечения. Ифосфамид может усиливать реакцию кожи на облучение.
Передозировка: Симптомы: быстрое развитие и резкая выраженность основных побочных эффектов.
Лечение: симптоматическое, с обязательным использованием месны (Уромитексана).
Способ применения и дозы: В/в капельно в течение 30 мин или 24-часовой инфузии. Выбор режима и доз в каждом случае определяется индивидуально в зависимости от схемы лечение (ифосфамид входит в состав многих схем химиотерапии).
Меры предосторожности: Терапию ифосфамидом необходимо сочетать с приемом месны (Уромитексан) для предупреждения уротоксических эффектов.
Во время лечения и в течение 3 мес после его окончания женщинам и мужчинам детородного возраста следует использовать надежные методы контрацепции. Обязателен контроль клеточного состава периферической крови, функции печени и почек. Не следует проводить химиотерапию ранее 3 мес после нефрэктомии, особая осторожность требуется при лечении опухолей единственной почки. Перед началом лечения необходимо восстановить отток мочи, санировать очаги хронической инфекции, скорректировать водно-электролитный обмен. В случае развития цистита с макро- или микрогематурией применение ифосфамида необходимо прекратить до нормализации состояния.
Пациенты с ослабленной иммунной системой, страдающие диабетом, хронической печеночной недостаточностью требуют специального внимания. Особый контоль требуется у пациентов с метастазами в мозг, церебральными симптомами и/или нарушенной функцией почек.
Нераспознанное и/или вовремя нелеченное нарушение функции почек может (особенно у детей) развиться в картину синдрома Фанкони.