Милеран (Myleran)
Бусульфан (Busulfan)
Диметансульфонат 1,4-бутандиола

Фармакологическая группа: Алкилирующие средства.

Нозологическая классификация (МКБ-10): C92.1 Хронический миелоидный лейкоз. C94.5 Острый миелофиброз. D45 Полицитемия истинная. D47.3 Эссенциальная (геморрагическая) тромбоцитемия. Z51.4 Подготовительные процедуры для последующего лечения, не классифицированные в других рубриках.

Брутто-формула: C6-H14-O6-S2

Код CAS: 55-98-1

Характеристика: Белый кристаллический порошок. Плохо растворим в воде и спирте.

Фармакология: Фармакологическое действие - противоопухолевое, алкилирующее, цитостатическое, иммунодепрессивное. Механизм действия связан с алкилированием и образованием поперечных сшивок между нитями ДНК и подавлением роста миелоидных клеток.

Клинический эффект проявляется через 1-2 нед после начала лечения. У 90% ранее нелеченных пациентов с хроническим миелолейкозом при лечении бусульфаном наблюдается гематологическая ремиссия с регрессией спленомегалии и стабилизацией гематологических показателей. У больных хроническим миелолейкозом с отсутствием филадельфийской хромосомы, при бластном кризе, а также при ювенильном типе хронического миелолейкоза не эффективен. При проведении исследований у 2 из 130 больных, получавших бусульфан в очень высоких дозах (1 мг/кг 4 раза в сутки в течение 4 дней, при общей дозе 16 мг/кг), отмечались судорожные припадки, у 12 из 330 больных при использовании комбинированной терапии (бусульфан и тиогуанин) – варикозное расширение вен пищевода, узелковая гиперплазия печеночных клеток (в течение 6-45 мес после окончания лечения); в комбинации с другими противоопухолевыми средствами – портальная гипертензия (общая доза бусульфана – 16 мг/кг).

Токсическая доза для мышей (ЛД_50) составила 120 мг/кг: смерть наступала от судорожного синдрома и возбуждения ЦНС, повреждения костного мозга. При введении доз, в 3 раза превышающих ЛД_50, отмечалась атрофия слизистой оболочки кишечника в течение 1 нед; в дозах, в 10 раз и более превышающих терапевтическую дозу, – катаракта, развивающаяся в течение нескольких недель. При длительном применении возможно развитие вторичных злокачественных опухолей. Оказывает сильное канцерогенное, мутагенное действие (вызывает хромосомные аберрации в клетках человека). Вызывает дегенеративные изменения половых желез, приводящие к необратимой аменорее у женщин (с симптомами менопаузы у больных в пременопаузный период) и азооспермии, атрофии яичек у мужчин; у крыс – к бесплодию потомства (мужские и женские особи), обусловленному аплазией половых клеток. При назначении беременным женщинам наблюдалось тератогенное действие бусульфана: формирование пороков развития у плода, рождение детей с низкой массой тела (лечение проводилось в III триместре беременности), умеренно выраженной анемией и нейтропенией (при лечении бусульфаном за 8 нед до родов).

Полностью всасывается из ЖКТ, 90-95% бусульфана обнаруживается в крови через 3-5 мин после введения инъекционным путем и через 0,5-2 ч при употреблении внутрь. Подвергается интенсивной биотрансформации в печени. T_1/2 – 2,5 ч. Экскретируется медленно – почками в виде метаболитов (45-60% радиоактивно-меченного бусульфана обнаруживается в моче через 48 ч). При введении больших доз кумулирует, проведение диализа мало эффективно из-за плохой растворимости бусульфана в водной среде.

Применение: Хронический миелолейкоз, истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, миелофиброз, подготовка к трансплантации костного мозга.

Противопоказания: Гиперчувствительность, гипоплазия костного мозга, острый и подострый лейкоз, хронический лимфолейкоз, бластный криз.

Ограничения к применению: Оценка соотношения риск-польза необходима при назначении в следующих случаях: ветряная оспа, опоясывающий герпес и другие системные инфекции, подагра, мочекаменная болезнь, предшествующая цитотоксическая или лучевая терапия, черепно-мозговая травма, судорожный синдром (в т.ч. в анамнезе), детский возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью: Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия:

Со стороны органов ЖКТ: анорексия, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит, сухость слизистой оболочки полости рта, диарея, тошнота, рвота, холестатическая желтуха, снижение массы тела, нарушение функций печени, диспластические изменения клеток поджелудочной железы, печени.

Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение, слабость, усталость, катаракта.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): отеки нижних конечностей, гипотензия, тампонада сердца, эндокардиальный фиброз, миелодепрессия (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), кровотечения и кровоизлияния.

Со стороны органов респираторной системы: бронхолегочная дисплазия с развитием пневмосклероза (кашель, одышка).

Со стороны мочеполовой системы: болезненное, затрудненное мочеиспускание, гематурия, нефропатия, диспластические изменения клеток мочевого пузыря, аменорея, дисплазия клеток шейки матки, угнетение функции яичников, азооспермия, атрофия яичек, стерильность.

Со стороны кожных покровов: гиперпигментация кожи (5-10%), мультиформная эритема, алопеция, уртикарная сыпь, «аллопуриноловая сыпь», сухость кожи (до полного агидроза), при высоких дозах – фиброз с атрофией и некрозом кожи.

Со стороны обмена веществ: гиперурикемия, гиперурикозурия, уменьшение выведения 17-гидроксикортикостероидов, синдром, напоминающий надпочечниковую недостаточность.

Прочие: болевой синдром (боль в спине, боку, суставах); развитие инфекций; повышение температуры, озноб; гинекомастия; миастения гравис; диспластические изменения клеток молочной железы, лимфатических узлов, щитовидной железы.

Взаимодействие: Ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами; при использовании вакцин, содержащих живые вирусы, усиливает репликацию вируса и побочные эффекты вакцинации. Другие миелотоксичные препараты, лучевая терапия могут потенцировать нейтропению, тромбоцитопению. Повышая концентрацию мочевой кислоты, снижает эффект противоподагрических препаратов (аллопуринола, колхицина, пробенецида или сульфинпиразона) при лечении гиперурикемии и подагры (необходима корректировка доз последних). Урикозурические средства увеличивают риск нефропатии. Тиогуанин увеличивает вероятность развития узловой регенеративной гиперплазии печени, портальной гипертензии, варикозного расширения вен пищевода.

Передозировка: Симптомы: тошнота, рвота, головокружение, выраженная депрессия костного мозга, лихорадка, кровотечения.

Лечение: индукция рвоты, промывание желудка с последующим применением активированного угля; госпитализация, мониторинг жизненно важных функций; симптоматическая терапия; при необходимости – переливание компонентов крови, назначение антибиотиков широкого спектра действия.

Способ применения и дозы: Внутрь (таблетки не разжевывают), однократно, в одно и тоже время суток. Дозу подбирают индивидуально, корректируют на основании клинического эффекта и степени угнетения функции костного мозга.

При хроническом миелолейкозе: взрослым из расчета 0,06 мг/кг/сут (до снижения уровня лейкоцитов ниже 15·10^9/л), при резко выраженной спленомегалии и большом количестве лейкоцитов – 8-10 мг, при уменьшении количества лейкоцитов до 40·10^9/л-50·10^9/л доза не должна превышать 4 мг. Максимальная суточная доза – 10 мг; поддерживающая – 1-3 мг/сут, лечение продолжают при длительности ремиссии менее 3 мес. Лечение возобновляют в стадии ремиссии, если ежемесячно определяется число лейкоцитов 50·10^9/л.

При миелофиброзе и эссенциальной тромбоцитемии: 2-4 мг/сут (под контролем тромбоцитов – не ниже 500·10^9/л или лейкоцитов 5·10^9/л).

При истинной полицитемии: 4-6 мг/сут в течение 4-6 нед.

Детям при хроническом миелолейкозе начальная доза – 0,06-0,12 мг/кг/сут или 1,8-4,6 мг/м² /сут. Дозу подбирают таким образом, чтобы снизить число лейкоцитов и поддерживать их уровень около 20·10^9/л.

Меры предосторожности: Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения химиотерапии. До начала и во время лечения (с небольшими интервалами) необходимо определение уровня гемоглобина или гематокрита, количества лейкоцитов (общее, дифференциальное), тромбоцитов, активности АЛТ, ЩФ, уровня билирубина, концентрации мочевой кислоты, требуется постоянный контроль функции почек и легких. При появлении следующих симптомов: озноб, лихорадка, кашель или охриплость, боль в нижней части спины или в боку, болезненное или затрудненное мочеиспускание, кровотечений или кровоизлияний, черного стула, крови в моче или кале следует немедленно проконсультироваться с врачом. Лейкопения развивается с 10-15 дня после начала терапии (перед этим отмечается кратковременное повышение числа лейкоцитов), максимально низкий уровень наблюдается на 11-30 день лечения (может снижаться в течение 1 мес после отмены препарата), уровень лейкоцитов восстанавливается в течение последующих 12-20 нед (при выраженной миелодепрессии лечение следует прекратить до устранения симптомов гематотоксичности). При миелодепрессии (панцитопении) после отмены бусульфана восстановление числа форменных элементов до уровня нормы происходит в течение 1 мес – 2 лет. При возникновении тошноты и рвоты прием бусульфана следует продолжить, при первых признаках интерстициального пневмосклероза лечение следует прекратить. Бронхолегочная дисплазия с развитием пневмосклероза, сопровождаемая снижением жизненной функции легких и эластичности легочной ткани, может развиться через 8 мес – 10 лет (в среднем через 4 года) после начала лечения, в течение 6 мес после установления диагноза возможен летальный исход. При возникновении тромбоцитопении рекомендуется крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр мест в/в введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), ограничение частоты венопункций и отказ от в/м инъекций, контроль содержания крови в моче, рвотных массах, кале. Таким пациентам необходимо с осторожностью бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками, проводить стоматологические вмешательства; следует проводить профилактику запора, избегать падений и других повреждений, а также приема алкоголя и ацетилсалициловой кислоты, повышающих риск желудочно-кишечных кровотечений. С целью профилактики нефропатии, обусловленной повышенным образованием мочевой кислоты (возникает наиболее часто в начальной стадии лечения), необходимо потребление достаточного количества жидкости, усиление диуреза, назначение аллопуринола (в некоторых случаях) и применение средств, вызывающих подщелачивание мочи. У пациентов с повышенной судорожной активностью лечение следует проводить под прикрытием антиконвульсантов. Если прием был пропущен, доза не восполняется, а последующая не удваивается. Следует отсрочить график вакцинации (проводить не ранее чем через 3 мес до 1 года после завершения последнего курса химиотерапии) больному и другим членам семьи, проживающим с ним (следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита). Исключить контакт с инфекционными больными или использовать неспецифические мероприятия для профилактики (защитная маска и т.п.). Следует воздержаться от применения в педиатрической практике, поскольку безопасность и эффективность его использования у детей не определены. Во время лечения следует использовать адекватные меры контрацепции. В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками необходимо тщательное промывание водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожу).