Паклитаксел-ЛЭНС
(Paclitaxel-LANS)
Паклитаксел (Paclitaxel)
Фармакотерапевтическая группа: Противоопухолевое средство - алкалоид.
Код АТХ: L01CD01.
Лекарственная форма: Концентрат для приготовления раствора для инфузий.
Состав: В 1 мл концентрата содержится:
- активное вещество: паклитаксел - 6 мг;
- вспомогательные вещества: полиоксил 35 касторового масла (макрогол глицерилгидроксистеарат), спирт этиловый безводный (этанол).
Описание: Прозрачная бесцветная или слегка желтоватая вязкая жидкость.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика: Паклитаксел-ЛЭНС® (паклитаксел) является противоопухолевым препаратом природного происхождения, получаемым полусинтетическим путем из растения Тахus Вассаtа. Механизм действия связан со способностью стимулировать "сборку" микротрубочек из димерных молекул тубулина, стабилизировать их структуру и тормозить динамическую реорганизацию в интерфазе, что нарушает митотическую функцию клетки.
Вызывает дозозависимое подавление костномозгового кроветворения. По экспериментальным данным обладает мутагенными и эмбриотоксическими свойствами, вызывает снижение репродуктивной функции.
Фармакокинетика: При внутривенном (в/в) введении в течение 3 часов в дозе 135 мг/м2 максимальная концентрация (Сmах) составляет 2170 нг/мл, площадь подкривой «концентрация-время» (AUC) - 7952 нг/ч/мл; при введении той же дозы в течение 24 часов - 195 нг/мл и 6300 нг/ч/мл соответственно. Сmах и АUС дозозависимы: при 3 часовой инфузии увеличение дозы до 175 мг/м2 приводит к повышению этих параметров на 68% и 89% соответственно, при 24 часовом - на 87% и 26% соответственно.
Связь с белками плазмы - 88-98%. Средний объем распределения - 198-688 л/м2. Время полураспределения из крови в ткани - 30 мин. Легко проникает и адсорбируется тканями, накапливается преимущественно в печени, селезенке, поджелудочной железе, желудке, кишечнике, сердце, мышцах.
Метаболизируется в печени путем гидроксилирования с участием изоферментов цитохрома Р450 СYР2D8 (с образованием метаболита 6-альфа-гидроксипаклитаксел) и СYР3СА4 (с образованием метаболитов 3-пара-гидроксипаклитаксел и 6-альфа, 3-пара- дигидроксипаклитаксел). Выводится преимущественно с желчью - 90%. При повторных инфузиях не кумулирует. Период полувыведения и общий клиренс вариабельны и зависят от дозы и длительности в/в введения: 13.1-52.7 ч и 12.2-23.8 л/ч/м2 соответственно. После в/в инфузии (1-24 ч) общее выведение почками составляет 1.3-12.6% от дозы (15-275 мг/м2), что указывает на наличие интенсивного внепочечного клиренса. Общий клиренс - 11-24 л/м2.
Показания:
- рак яичников (терапия первой линии больных с распространенной формой заболевания или остаточной опухолью (более 1 см) после лапаротомии (в комбинации с цисплатином) и терапия второй линии при метастазах после стандартной терапии, не давшей положительного результата);
- рак молочной железы (наличие пораженных лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии (адъювантное лечение); после рецидива заболевания, в течение 6 месяцев после начала адъювантной терапии - терапия первой линии; метастатический рак молочной железы после неэффективной стандартной терапии - терапия второй линии);
- немелкоклеточный рак легких (терапия первой линии больных, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии (в комбинации с цисплатином));
- саркома Капоши у больных СПИДом (терапия второй линии, после неэффективной терапии липосомальными антрациклинами).
Противопоказания:
- повышенная чувствительность к препарату, а также другим препаратам, лекарственная форма которых включает полиоксиэтилированное касторовое масло;
- беременность и период кормления грудью;
- исходное содержание нейтрофилов менее 1500/мкл у пациентов с солидными опухолями;
- исходное (или зарегистрированное в процессе лечения) содержание нейтрофилов менее 1000/мкл у пациентов с саркомой Капоши у больных СПИДом.
С осторожностью: тромбоцитопения (менее 100000/мкл), печеночная недостаточность, острые инфекционные заболевания (в т.ч. опоясывающий лишай, ветряная оспа, герпес), тяжелое течение ишемической болезни сердца, инфаркт миокарда (в анамнезе), аритмии.
Применение в педиатрии. Безопасность и эффективность препарата Паклитаксел-ЛЭНС® у детей не установлена.
Способ применения и дозы: для предупреждения тяжелых реакций повышенной чувствительности всем больным должна проводиться премедикация с использованием глюкокортикостероидов, антигистаминных препаратов и антагонистов Н2 гистаминовых рецепторов. Например, 20 мг дексаметазона (или его эквивалент) внутрь приблизительно за 12 и 6 часов до введения препарата Паклитаксел-ЛЭНС®, 50 мг дифенгидрамина (или его эквивалент) внутривенно и 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина внутривенно за 30-60 минут до введения препарата Паклитаксел-ЛЭНС®. При выборе режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы. Паклитаксел-ЛЭНС® вводится внутривенно в виде 3-х часовой или 24-х часовой инфузии в дозе 135-175 мг/м2 с интервалом между курсами 3 недели. Препарат применяется в виде монотерапии или в комбинации с цисплатином (рак яичников и немелкоклеточный рак легких) или доксорубицином (рак молочной железы).
Рекомендуемая доза препарата Паклитаксел-ЛЭНС® для лечения Саркомы Капоши у больных со СПИДом составляет 100 мг/м2 в виде 3-х часовой инфузии каждые 2 недели.
Введение препарата Паклитаксел-ЛЭНС® не следует повторять до тех пор, пока содержание нейтрофилов не составит по крайней мере 1500/мкл крови, а содержание тромбоцитов по крайней мере 100000/мкл крови. Больным, у которых после введения Паклитаксела-ЛЭНС® наблюдалась выраженная нейтропения (содержание нейтрофилов <500/мм3 крови в течение 7 дней или более длительного времени) или тяжелая форма периферической нейропатии в ходе последующих курсов лечения дозу Паклитаксела-ЛЭНС® следует снизить на 20%.
Раствор препарата готовят непосредственно перед введением, разводя концентрат 0,9% раствором натрия хлорида, либо 5% раствором декстрозы, либо 5% раствором декстрозы в 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций, либо 5% раствором декстрозы в растворе Рингера до конечной концентрации от 0,3 до 1,2 мг/мл. Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя, причем после фильтрования опалесценция раствора сохраняется.
При приготовлении, хранении и введении препарата Паклитаксел-ЛЭНС® следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из ПВХ. Паклитаксел-ЛЭНС® следует вводить через систему со встроенным мембранным фильтром (размер пор не более 0,22 микрон).
Побочные действия: Частота и выраженность побочных эффектов носят дозозависимый характер.
Со стороны органов кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения, анемия. Подавление функции костного мозга, главным образом гранулоцитарного ростка, было основным токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Максимальное снижение уровня нейтрофилов обычно наблюдается на 8-11 день, нормализация наступает на 22 день.
Аллергические реакции: в первые часы после введения Паклитаксела-ЛЭНС® могут наблюдаться реакции повышенной чувствительности, проявляющиеся бронхоспазмом, снижением артериального давления, болями за грудиной, приливами крови к лицу, кожными высыпаниями, генерализованной крапивницей, ангионевротическим отеком. Описаны единичные случаи озноба и болей в спине.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение артериального давления, реже - повыше ние Ад, брадикардия, возможны тахикардия, атриовентрикулярная блокада, изменения на ЭКГ, тромбоз сосудов и тромбофлебит.
Со стороны дыхательной системы: интерстициальная пневмония, фиброз легких, эмболия легочной артерии, а также более частое развитие лучевого пневмонита у больных, одновременно проходящих курс лучевой терапии.
Со стороны нервной системы: главным образом парестезии. Редко - судорожные припадки типа grand mal, нарушения зрения, атаксия, энцефалопатия, вегетативная нейропатия, проявляющаяся паралитической непроходимостью кишечника и ортостатической гипотонией.
Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, мукозиты, анорексия, запор. Единичные сообщения об острой кишечной непроходимости, перфорации кишечника, тромбозе брыжеечной артерии, ишемическом колите.
Со стороны функции печени: увеличение активности «печеночных» трансаминаз (чаще АСТ), щелочной фосфатазы и билирубина в сыворотке крови. Описаны случаи развития гепатонекроза и печеночной энцефалопатии.
Местные реакции: болевые ощущения, отек, эритема, индурация и пигментация кожи в месте инъекции; экстравазация может вызывать воспаление и некроз подкожной клетчатки.
Со стороны кожи и кожных придатков: алопеция, редко нарушение пигментации или обесцвечивание ногтевого ложа.
Прочие: астения и общее недомогание.
Передозировка:
Симптомы: аплазия костного мозга, периферическая нейропатия, мукозиты.
Лечение: симптоматическое. Антидот к паклитакселу неизвестен.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия: Цисплатин снижает общий клиренс паклитаксела на 20% (при этом более выраженная миелосупрессия наблюдается в случае, когда паклитаксел вводят после цисплатина). Одновременное назначение с циметидином, ранитидином, дексаметазоном или дифенгидрамином не влияет на связь паклитаксела с белками плазмы крови. Ингибиторы микросомального окисления (в т.ч. кетоконазол, циметидин, верапамил, диазепам, хинидин, циклоспорин и др.) подавляют метаболизм паклитаксела.
Особые указания: Применение Паклитаксела-ЛЭНС® должно осуществляться под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами.
Для предупреждения тяжелых реакций повышенной чувствительности всем больным должна проводиться премедикация с использованием глюкокортикостероидов, антигистаминных препаратов и антагонистов Н2 гистаминовых рецепторов: 20 мг дексаметазона (или его эквивалент) внутрь приблизительно за 12 и 6 часов до введения Паклитаксела-ЛЭНС®, 50 мг дифенгидрамина (или его эквивалент) внутривенно и 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина внутривенно за 30-60 минут до введения Паклитаксела-ЛЭНС®.
В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности вливание препарата Паклитаксел-ЛЭНС® следует немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, причем вводить препарат повторно не следует.
Полиоксиэтилированное касторовое масло, входящее в состав препарата Паклитаксел-ЛЭНС®, может вызывать экстракцию ДЭГП [ди-(2-гексил)фталата] из пластифицированных поливинилхлоридных (ПВХ) контейнеров, причем степень вымывания ДЭГП увеличивается при увеличении концентрации раствора и со временем. Поэтому при приготовлении, хранении и введении препарата Паклитаксел-ЛЭНС® следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из ПВХ.
Во время лечения необходимо регулярно контролировать картину периферической крови, АД, ЧСС и число дыханий (особенно на протяжении первого часа инфузии), ЭКГ- контроль (и до начала лечения). В случаях развития нарушений атриовентрикулярной проводимости, при повторных введениях необходимо проводить непрерывный кардиомониторинг.
Если Паклитаксел-ЛЭНС® используется в комбинации с цисплатином, сначала следует вводить Паклитаксел-ЛЭНС®, а затем цисплатин.
Пациентам во время лечения Паклитакселом-ЛЭНС® и, по крайней мере, в течение 3-х месяцев после окончания терапии следует использовать надежные методы контрацепции.
В период лечения необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Паклитаксел-ЛЭНС® является цитотоксическим веществом, при работе с которым необходимо соблюдать осторожность, пользоваться перчатками и избегать его попадания на кожу или слизистые оболочки, которые в таких случаях необходимо тщательно промыть мылом и водой либо (глаза) большим количеством воды.
Форма выпуска: Концентрат для приготовления раствора для инфузий во флаконах по 30 мг/5 мл, 100 мг/17 мл и 260 мг/43,4 мл (6 мг/1 мл). По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачку из картона. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в комплектации с инфузионной системой в пачку из картона.
По 30, 50, 72 или 100 флаконов с инструкциями по применению, из расчета одна инструкция на десять флаконов, в коробку из картона (для стационаров). По 30, 50, 72 или 100 флаконов в комплектации с равным количеством инфузионных систем с инструкциями по применению, из расчета одна инструкция на десять флаконов, в коробку из картона (для стационаров).
Условия хранения: Список Б. Хранить при температуре не выше 25°С в защищенном от света и недоступном для детей месте.
Срок годности: 2 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек: По рецепту.