Томудекс (Tomudex)
Ралтитрексед (Raltitrexed)
N-/5-//(3,4-Дигидро-2-метил-4-оксо-6-хиназолинил)метил/метиламино/-2-теноил/-L- глутаминовая кислота

Фармакологическая группа: Антиметаболиты.

Нозологическая классификация (МКБ-10): C18 Злокачественное новообразование ободочной кишки. C20 Злокачественное новообразование прямой кишки.

Брутто-формула: C21-H22-N4-O6-S

Код CAS: 112887-68-0

Характеристика: Порошок бледно-желтого цвета. Растворим в воде.

Фармакология: Фармакологическое действие - противоопухолевое. Антиметаболит, оказывает цитостатическое действие. Прямой и специфический ингибитор тимидилатсинтетазы (ТС) – ключевого фермента в синтезе тимидинтрифосфата, необходимого для образования цепи ДНК. Ингибирование ТС приводит к фрагментации молекулы ДНК, что вызывает гибель клетки. Транспортируется в клетку с помощью восстановленного переносчика фолатов, экстенсивно подвергается полиглутатимированию посредством фермента фолилполиглутаматсинтетазы до полиглутамата, который удерживается в клетке и является мощным ингибитором ТС. Полиглутатимирование ралтитрекседа усиливает его ингибирующую активность по отношению к ТС и увеличивает продолжительность этого действия, а также способствует усилению токсичности из-за задержки препарата в нормальных тканях.

После в/в введения в дозе 3 мг/м² кривая «концентрация-время» имеет 3 фазы: пик концентрации, определяемый в конце введения, быстрое начальное снижение концентрации, фаза медленной элиминации; С_max – 656 нг/мл; AUC – 1841 нг ч/мл; плазменный Cl – 53,1 мл/мин, почечный Cl – 25,1 мл/мин; объем распределения в равновесном состоянии – 468 л. Т_1/2 для второй фазы – 1,72 ч, Т_1/2 для терминальной фазы – 168 ч. Связывание с белками плазмы – 93%. Выводится в основном почками в неизмененном виде, значительная часть введенной дозы задерживается в тканях в виде полиглутамата. При использовании в терапевтических дозах (каждые 3 нед) кумуляции не зафиксировано. Нарушение функции почек (Cl креатинина – 25-65 мл/мин) приводит к увеличению Т_1/2 примерно на 50%.

Применение: Распространенный рак толстой кишки (1-я линия химиотерапии).

Противопоказания: Гиперчувствительность, выраженные нарушения функции почек, детский возраст (безопасность и эффективность применения у детей не определены).

Ограничения к применению: Не рекомендуется применение у больных с выраженным нарушением функции печени, клинической желтухой или заболеваниями печени в стадии декомпенсации (исследования не проводились).

Применение при беременности и кормлении грудью: Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия: Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, нарушение вкусовых ощущений, астения, конъюнктивит, гипертонус мышц, судороги мышц.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): анемия, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, диарея/запор, анорексия; менее часто – боль в животе; редко – мукозиты (воспаление слизистых, стоматит), диспепсия, повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ.

Со стороны кожных покровов: сыпь, иногда в сочетании с зудом, облысение, потливость.

Прочие: артралгия, лихорадка, гриппоподобный синдром, обострение хронической инфекции и сепсис на фоне нейтропении, целлюлит, дегидратация, периферические отеки, уменьшение массы тела, нарушение фертильности.

Взаимодействие: Кальция фолинат, фолиевая кислота и витаминные препараты, ее содержащие, снижают эффект.

Передозировка: Симптомы: развитие токсичности IV степени (шкала ВОЗ) со стороны ЖКТ (диарея или воспаление слизистой) или сочетание токсичности III степени (шкала ВОЗ) со стороны ЖКТ с гематологической токсичностью IV степени требуют прекращения лечения.

Лечение: в случае развития токсичности необходимо начать стандартную поддерживающую терапию: в/в гидратацию, стимуляторы миелопоэза.

На основе клинического опыта использования других антифолатов рекомендуется введение фолиевой кислоты в дозе 25 мг/м² каждые 6 ч до снятия симптомов. Антидот с доказанной клинической эффективностью неизвестен.

Способ применения и дозы: В/в капельно (в течение не менее 15 мин), обычно применяют в дозе 3 мг/м² (во флакон, содержащий 2 мг вещества, добавляют 4 мл воды для инъекций, рассчитывают необходимую дозу, дополнительно разбавляют 50-250 мл физиологического раствора или 5% раствора глюкозы). Повторное введение – каждые 3 нед при отсутствии токсического эффекта. При Cl креатинина 25-54 мл/мин дозу уменьшают на 50%, при Cl креатинина 55-65 мл/мин – на 25%, интервал между введениями увеличивают до 4 нед.

Уменьшение дозы на 25% проводят при развитии у пациентов на фоне лечения нейтропении или тромбоцитопении III степени (шкала ВОЗ), или диареи или мукозита II степени (шкала ВОЗ). Уменьшение дозы на 50% – при развитии гематологической токсичности IV степени (шкала ВОЗ) или гастроинтестинальной токсичности III степени (шкала ВОЗ). Если доза была однажды уменьшена, все последующие введения препарата проводят в этой уменьшенной дозе. Увеличение дозы выше 3 мг/м² не рекомендуется, т.к. оно может быть связано с угрожающей жизни токсичностью.

Меры предосторожности: Ралтитрексед необходимо назначать при постоянном мониторинге состава периферической крови, включая определение числа тромбоцитов, лейкоцитов и лейкоцитарной формулы, уровня креатинина в сыворотке крови. Перед введением препарата число лейкоцитов крови должно быть выше 4•10^9/л, нейтрофилов – выше 2•10^9/л, тромбоцитов – выше 100•10^9/л. В случае токсичности (диарея, воспаление слизистой оболочки ЖКТ, нейтропения, тромбоцитопения) следующее введение препарата переносят до ее полного регрессирования. Рекомендуется постоянный контроль активности трансаминаз и уровня билирубина в сыворотке крови. С осторожностью применяют у пациентов при слабовыраженных или умеренных нарушениях функции печени, с угнетением функции костного мозга, после проведенной ранее лучевой терапии, у больных, находящихся в тяжелом состоянии, а также у людей пожилого возраста.

В период применения препарата и не менее чем в течение 6 мес после его отмены больные детородного возраста должны использовать противозачаточные средства.

Необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психических и двигательных реакций.

Особые указания: Пациенты с прогрессированием опухоли после предшествующего лечения фторурацилом могут оказаться нечувствительными к действию препарата.

Применение ралтитрекседа должно проводиться при участии или под наблюдением врача, имеющего опыт цитотоксической химиотерапии и лечения токсических реакций. Приготовление раствора для инъекций должно проводиться обученным персоналом в специально оборудованном месте (в специальных шкафах с вытяжкой, рабочая поверхность должна покрываться одноразовой адсорбирующей бумагой с пластиковой основой) с использованием защитной одежды (одноразовых хирургических перчаток, защитных очков). В период беременности медперсонал к работе не допускается.

При попадании на кожу, в глаза следует немедленно смыть проточной водой; промывать глаза, разомкнув веки, не менее 10 мин (обязательно последующее наблюдение офтальмолога).

Пролитый раствор тщательно удаляют с использованием стандартных процедур. Неразбавленный раствор должен быть полностью использован или утилизирован соответствующим образом через 24 ч после растворения сухого препарата в воде для инъекции. Остатки препарата уничтожают в соответствии с требованиями к обращению с цитотоксическими веществами.

Литература: Переводчикова Н.И., Реутова Е.В. Химиотерапия колоректального рака//РМЖ.- 2001.- Т. 9.- N 22.- С. 968-973.