Веро-кладрибин
(Vero-cladribine)
Кладрибин (Cladribine)

Фармакотерапевтическая группа: Противоопухолевое средство - антиметаболит.
Код АТХ: L01ВВ04.
Лекарственная форма: Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Состав: 1 мл концентрата содержит:

• активное вещество: кладрибин - 1 мг;
• вспомогательные вещества: натрия хлорид, раствор однозамещенного фосфата калия 0.025 М, раствор двузамещенного фосфата натрия 0.025 М, вода для инъекций.

Описание: Прозрачная бесцветная или слегка желтоватая жидкость.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика: Кладрибин (2-хлор-2’-дезоксиаденозин) является аналогом 2’-дезоксиаденозина, входящего в состав молекулы ДНК. Лимфоидные клетки являются более чувствительными к кладрибину чем нелимфоидные, поскольку первые обладают более высоким уровнем дезоксицитидинкиназы и низким уровнем активности 5’- нуклеотидазы. Кладрибин проявляет цитотоксические эффекты в отношении делящихся и неделящихся клеток, ингибируя синтез и репарацию ДНК.

Цитотоксический эффект обусловлен действием активного метаболита - 5’-трифосфата 2-хлор-2’-дезоксиаденозина.

Действие препарата связано с ингибированием рибонуклеотидредуктазы, катализирующей реакции образования дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК. Прекращение синтеза ДНК происходит также в результате ингибирования ДНК-полимеразы. Кроме того, 5’-трифосфат 2-хлор-2’- дезоксиаденозина активизирует специфическую эндонуклеазу, что приводит к одноцепочечным разрывам в ДНК. Указанные явления являются причиной последующей гибели клетки.

Фармакокинетика: При внутривенном введении период полувыведения (Т_1/2) - от 5,7 до 19,7 час. Концентрация препарата в цереброспинальной жидкости составляет 25% от его концентрации в плазме. Препарат преимущественно экскретируется с мочой (до 35%), незначительное количество (менее 1%) выводится с фекалиями.

Препарат подвергается внутриклеточному метаболизму. На начальном этапе фосфорилирование до 5’-монофосфата осуществляет дезоксицитидинкиназа. Поскольку уровень активности дезоксицитидинкиназы выше такового для 5’- нуклеотидазы, а также вследствие устойчивости кладрибина к действию аденозиндезаминазы, в клетке быстро накапливаются все три фосфорилированные формы 2-хлор-2’-дезоксиаденозина, в т.ч. 5’-трифосфат 2-хлор-2’-дезоксиаденозина.

Показания к применению: Волосатоклеточный лейкоз.

Противопоказания: Повышенная чувствительность к кладрибину или любому другому составному компоненту препарата; беременность и период кормления грудью; детский возраст (безопасность и эффективность применения кладрибина у детей недостаточно изучены).

С осторожностью: при угнетении функции костного мозга, почечной и/или печеночной недостаточности, инфекционных осложнениях основного заболевания (врач должен оценить соотношение риска и ожидаемой пользы при введении кладрибина пациентам с инфекционными осложнениями), пожилом возрасте.

Способ применения и дозы: Внутривенно капельно в виде 2-х часовых или 24-часовых инфузий. Дозировки и продолжительность лечения устанавливает лечащий врач в зависимости от особенностей течения заболевания и тяжести состояния. Рекомендованная доза составляет 0,09-0,1 мг/кг/день в течение 7 дней. Обычно проводится только один курс терапии. Данные об увеличении противоопухолевого эффекта при проведении дополнительных курсов отсутствуют.

Перед введением необходимое количество концентрата разводят в 0,5-1 л 0,9% раствора натрия хлорида, при приготовлении инфузионного раствора для длительных (24-часовых) инфузий используют бактериостатический 0,9% раствор натрия хлорида (содержащий в качестве консерванта бензиловый спирт). Для приготовления инфузионного раствора не рекомендуется использовать 5% раствор декстрозы в связи с усилением деградации кладрибина.

Побочные действия

Со стороны костно-мозгового кроветворения: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, анапластическая анемия, гемолитическая анемия. Очень редко - миелодиспластический синдром.

Со стороны системы пищеварения: тошнота, рвота, анорексия, диарея, запор, боль в области живота, повышение уровня билирубина и/или трансаминаз.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, бессонница, периферические сенсорные нейропатии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: отеки, тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: кашель, изменение перкуторного звука и аускультативных характеристик дыхания, учащенное дыхание, интерстициальный пневмонит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, шелушение кожи, кожный зуд, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, артралгия.

Местные реакции: эритема, боль, отечность, тромбоз, флебит.

Прочие: повышение температуры тела, слабость, астения, повышенная утомляемость, боль различной локализации, пурпура, петехии, носовые кровотечения, снижение иммунитета; предрасположенность к инфекциям, оппортунистическим инфекциям, вызванным Неrреs simpleх, Негреs zоstег, Cytomegalovirus.

Передозировка: Применение высоких доз кладрибина ассоциировалось с возникновением необратимой нейротоксичности (парапарез/тетрапарез), острой нефротоксичности и выраженным угнетением костного кроветворения (нейтропения, анемия, тромбоцитопения). Лечение симптоматическое. Антидот к кладрибину неизвестен.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами: При назначении одновременно или непосредственно после других миелотоксичных препаратов возможно аддитивное угнетение функции костного мозга.

В случае назначения кладрибина в высоких (превышающих стандартные) дозах, в сочетании с циклофосфамидом и лучевой терапией, возрастает нейротоксичность (необратимые пара- и тетрапарезы) и нефротоксичность (острая почечная недостаточность).

Комбинирование с аллопуринолом и антибиотиками усиливает кожную сыпь. При смешивании с 5% раствором декстрозы - усиление деградации кладрибина.

Особые указания: Лечение кладрибином должно осуществляться под контролем врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.

Наблюдающаяся при терапии кладрибином миелосупрессвя дозозависима и обычно обратима. Эффекты миелосупрессии кладрибина главным образом появляются в течение месяца с момента лечения. Во время лечения и как минимум в течение 4 - 8 недель после необходим тщательный контроль за гематологическими показателями крови. Особую осторожность следует соблюдать пациентам с исходным угнетением функции костного мозга любого происхождения из-за риска появления пролонгированной гипоплазии.

Лечение кладрибином может привести в некоторых случаях к тяжелым формам иммуносупрессии с уменьшением уровня CD4 лейкоцитов.

При возникновении лихорадочного состояния на фоне нейтропении необходим тщательный контроль за общим состоянием пациентов в течение первого месяца лечения и, в случае необходимости, назначение антибактериальной терапии. В случае развития нейротоксичности лечение препаратом должно быть приостановлено до разрешения неврологической симптоматики.

Лечение пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью следует проводить под непосредственным контролем за функциями почек и печени. Лечение должно быть прекращено в случае нефро- или гепатотоксичности.

При отсутствии данных по фармакокинетике у пожилых людей необходимо тщательное наблюдение таких пациентов.

Форма выпуска: Концентрат для приготовления раствора для инфузий по 10 мг/10 мл (1 мг/мл) в стеклянных флаконах. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачке из картона. По 6, 7 или 10 флаконов вместе с инструкцией по применению в пачке из картона. По 36 флаконов вместе с инструкцией по применению, по одной инструкции на каждые 6 флаконов, в коробке из картона (для стационаров).

Условия хранения: Список Б. Хранить при температуре от +2 до +8°С в сухом защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности: 2 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек: По рецепту.