Веро-Метотрексат
(Vero-Methotrexat)
Метотрексат (Methotrexate)

Фармакотерапевтическая группа: Противоопухолевое средство, антиметаболит.
Код АТХ: [L01BA01].
Лекарственная форма: Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций.

Состав:

• активное вещество: метотрексата 5 мг, 10 мг или 50 мг;
• вспомогательные вещества: натрия гидроксид, нипагин.

Описание: Пористая масса от желтого до темно-желтого на свету неустойчив, гигроскопичен.

Фармакологические свойства

Фармакологическое действие: Метотрексат представляет собой антиметаболит, относящийся к группе аналогов фолиевой кислоты. Активность метотрексата обусловлена ингибированием синтеза ДНК, РНК, тимидилата белка в результате относительно необратимого связывания с дигидрофолатредуктазой, что препятствует восстановлению дигидрофолата в активный тетрагидрофолат.

Так как метотрексат оказывает действие в S-фазе клеточного цикла, то он наиболее активен в отношении тканей с высокой пролиферацией клеток, таких как опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия. Кроме того, метотрексат обладает иммуносупрессивными свойствами.

Фармакокинетика: После внутривенного введения метотрексат быстро распределяется в пределах объем эквивалентного общему объему жидкостей организма. Период полувыведения препарата ранней фазе распределения составляет 0.75±0.11 часов.

Метотрексат исчезает из плазм крови двухфазным способом. В начальной фазе период его полувыведения составляет 2 часа, а в конечной фазе (которая является продолжительной) период его полувыведения составляет 8-10 часов. При почечной недостаточности обе фазы выведения препарата могут быть значительно пролонгированы.

50-80% от введенной дозы метотрексата обнаруживается в неизмененном виде в моче в течение первых двенадцати часов после инфузии препарата. При использовании обычных доз препарата клиренс креатинина должен быть не менее мл/мин. Для схем, в которых применяются более высокие дозы, клиренс креатинина должен быть не менее 60 мл/мин. Если эти значения ниже указанных, метотрексат вводить нельзя.

Метотрексат плохо диффундирует в спинномозговую жидкость, поэтому для достижения цитотоксических концентраций препарата в спинномозговой жидкости требуется назначения высоких доз в течение длительного времени. Проникает в грудное молоко. Выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрацией и канальцевой секреции (при в/в введении 80-90% выводится в течение 24 часов), с желчью выводится до 10% (с последующей реабсорбцией в кишечнике). Выведение препарата больных с выраженным асцитом или выпотами значительно замедлено.

Показания к применению:

• трофобластические опухоли;
• острые лейкозы (особенно лимфобластный и миелобластный варианты);
• нейролейкемии;
• неходжкинские лимфомы, включая лимфосаркомы;
• рак молочной железы, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак легкого, рак кожи, рак шейки матки и вульвы, рак пищевода, рак почек, рак мочевого пузыря, герминогенные опухоли яичка и яичников, рак полового члена, ретинобластома, медуллобластома;
• остеогенная саркома и саркома мягких тканей, саркома Юинга;
• тяжелые формы псориаза;
• грибовидный микоз (в позднем периоде);
• ревматоидный артрит (при неэффективности стандартной терапии).

Противопоказания: Веро-метотрексат обладает тератогенными свойствами и может вызвать гибель плода, вследствие чего он противопоказан беременным. Препарат экскретируется в грудное молоко, поэтому его нельзя назначать женщинам в период кормления грудью.

Веро-метотрексат противопоказан больным с почечной или печеночной недостаточностью, больным ветряной оспой в настоящее время или недавно перенесенной, больным с опоясывающим герпесом или другими инфекциями, иммунодефицитом, асцитом, выпотом в плевральную полость, при тяжелом угнетении функции костного мозга, стоматите, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, лейкозе с геморрагическим синдромом. Веро-метотрексат не может назначаться больным с повышенной чувствительностью к этому препарату.

С осторожностью: обезвоживание, кишечная непроходимость; подагра, гиперурикемия и/или уратный нефролитиаз в анамнезе, угнетение костномозгового кроветворения (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), общее тяжелое состояние.

Способ применения и дозы: Веро-метотрексат входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специализированной литературы.

Веро-метотрексат может вводиться внутримышечно, внутривенно, внутриартериально или интратекально. Содержимое флакона растворяют стерильным изотоническим раствором натрия хлорида. Так как применение Веро-метотрексата в высоких дозах может повышать риск развития побочных эффектов, высокодозная терапия должна проводиться только опытными химиотерапевтами, которые могут контролировать концентрацию метотрексата в плазме крови в стационарных условиях под прикрытием кальция фолината. В период лечения раз в неделю необходимо исследовать картину крови.

Трофобластические опухоли: 15-З0 мг внутримышечно, ежедневно в течение 5 дней с интервалом в одну или более недель (в зависимости от признаков токсичности). Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз.

Солидные опухоли: 30-40 мг/м² внутривенно 1 раз в неделю.

Лейкозы и лимфомы: 200 - 500 мг/м² путем внутривенной инфузии 1 раз в 2-4 недели.

Нейролейкемия: 12 мг/м² интратекально струйно 1 или 2 раза в неделю. При лечении детей дозу подбирают в зависимости от возраста ребенка: детям в возрасте до 1 года назначают 6 мг, детям в возрасте 1 года - 8 мг, детям в возрасте 2 лет - 10 мг, детям в возрасте 3 лет и старше - 12 мг. Перед введением следует произвести удаление спинномозговой жидкости в объеме, приблизительно равном объему лекарственного средства, которое предполагается ввести.

Высокодозная терапия: от 2 до 15 г/м² в виде 4-6 часовой внутривенной инфузии с интервалом в 1-5 недель с обязательным последующим введением кальция фолината, которое обычно начинают через 24 часа после начала инфузии Веро-метотрексата и вводят каждые 6 часов в дозе 3-40 мг/м² (обычно 15 мг/м²) и выше в зависимости от концентрации Веро-метотрексата в сыворотке крови в течение 48-72 часов (см. Инструкцию по применению кальция фолината).

Ревматоидный артрит: Начальная доза обычно составляет 7,5 мг один раз в неделю, которая вводится внутривенно одномоментно или разделяется на три приема с интервалом в 12 часов. Для достижения оптимального эффекта недельная доза может быть повышена, при этом она не должна превышать 20 мг. Когда достигается оптимальный клинический эффект, следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы. Оптимальная длительность терапии неизвестна.

Псориаз: терапия Веро-метотрексатом проводится в дозах от 10 до 25 мг в неделю внутримышечно или внутривенно. Дозу обычно наращивают постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.

Грибовидный Микоз: внутримышечно по 50 мг 1 раз в неделю или по 25 мг 2 раза в неделю. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией больного и гематологическими показателями.

Побочные действия

Система кроветворения: лейкопения, нейтропения, лимфопения (особенно Т-лимфоциты), тромбоцитопения, анемия.

Желудочно-кишечный тракт и печень: анорексия, тошнота, рвота, стоматит, гингивит, глоссит, энтерит, диарея, эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного трахта, нарушения функции печени, фиброз и цирроз печени (их вероятность повышена у больных, получающих длительную непрерывную или ежедневную терапию метотрексатом), некроз печени, жировая атрофия печени, панкреатит.

Нервная система: энцефалопатия, особенно при введении многократных доз интратекально, а также у больных, которые получали лучевую терапию на область черепа. Также имеются сообщения об утомлении, слабости, спутанности сознания, атаксии, треморе, раздраженности, судорогах и коме. Побочные явления, вызванные интратекальным введением Веро-метотрексата, могут включать головокружение, неясность зрения, головную боль, боли в области спины, ригидность затылочных мышц, судороги, паралич, гемипарез.

Мочевыделительная система: нарушение функции почек зависит от дозы. Риск нарушения повышен у больных с пониженной почечной функцией или с обезвоживанием, а также у больных, принимающих другие нефротоксические препараты. Почечная недостаточность проявляется повышенным уровнем креатинина и гематурией. Возможно появление нефропатии и цистита.

Репродуктивная система: нарушение процесса овогенеза, сперматогенеза, изменение фертильности, олегоспермия, дисменорея, бесплодие, тератогенные эффекты, выкидыш.

Дерматологические явления: кожная эритема и/или сыпь, крапивница, алопеция (редко), фоточувствительность, геморрагии на коже и слизистых оболочках, обострение радиационного дерматита и фотоэритемы, фурункулез, депигментация или гиперпигментация, угри, шелушение кожи, образование волдырей, фолликулит.

Со стороны дыхательной системы: редко - пневмония, фиброз легких, интерстициальный пневмонит, обострение легочных инфекций.

Аллергические реакции: лихорадка, озноб, анафилаксия.

Органы чувств: конъюнктивит, избыточное слезотечение, катаракта, светобоязнь, корковая слепота (при высоких дозах).

Иммунный статус: иммуносупрессия, снижение устойчивости к инфекционным заболеваниям.

Прочие: недомогание, остеопороз, гиперурикемия, васкулит.

Передозировка: Специфические симптомы отсутствуют, диагностируется по содержанию метотрексата в крови. При случайной передозировке Веро-метотрексатом для снижения токсичности и оказания противодействия рекомендуется использовать Кальция фолинат (кальциевая соль фолиниевой кислоты). Введение Кальция фолината следует начать по возможности немедленно, желательно в течение первого часа, в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата; последующие дозы вводят по мере надобности в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови.

Для предупреждения прециштации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах проводят гидратацию организма и ощелачивание мочи. В случае, когда средние дозы метотрексата оказывают нежелательное действие, можно вводить эквивалент 6-12 мг кальция фолината внутримышечно каждые 6 часов (4 дозы).

При случайной передозировке при интратекальном введении сразу после того, как выявлена передозировка, следует произвести повторные люмбальные пункции для обеспечения быстрого дренажа спинномозговой жидкости, возможно нейрохирургическое вмешательство с вентрикулолюмбальной перфузией. Все эти процедуры следует выполнять на фоне интенсивной поддерживающей терапии и системного введения больших доз кальция фолината.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами: При одновременном примененим высоких доз Веро-метотрексата с различными нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), включая ацетилсалициловую кислоту и другие салицилаты, азапропазон, диклофенак, индометацин и кетопрофен, токсичность метотрексата может усиливаться, и в ряде случаев возможно тяжелое токсическое действие, иногда даже с летальным исходом. При соблюдении специальных мер предосторожности и проведения соответствующего мониторинга применение метотрексата в низких дозах (7,5-15 мг в неделю), в частности, при лечении ревматоидного артрита, в комбинации с НПВП не противопоказано.

Одновременное использование сульфаниламидов, производных сульфонилмочевины, фенитоина, фенилбутазона, аминобензойной кислоты, пробеницида, пириметамина или триметоприма, ряда антибиотиков (пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол), антикоагулянтов и гиполипидемических препаратов (холестирамин) увеличивает риск токсичности метотрексата. Больные, получающие сопутствующую терапию этретинатом или другими ретиноидами, должны находиться под постоянным наблюдением из-за повышенного риска гепатотоксичности.

Фолатсодержащие препараты уменьшают терапевтическое действие метотрексата, нейтрализуя токсический эффект на костный мозг.

Поливитаминные препараты, содержащие фолиевую кислоту или ее производные, могут снизить эффективность терапии Веро-метотрексатом.

L-аспарагиназа является антагонистом Веро-метотрексата.

Проведение анестезии с использованием закиси азота может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита.

Назначение амиодарона пациентам, получающим терапию метотрексатом по поводу псориаза, может вызывать изъявление кожи.

Снижает клиренс теофиллина.

У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с РUVА-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение), был выявлен рак кожи.

Следует соблюдать осторожность при одновременном введении эритроцитарной массы и Веро-метотрексата.

Веро-метотрексат является иммунодепрессантом и может снижать иммунологический ответ на вакцинацию, если она проводится одновременно с терапией Веро-метотрексатом. При одновременном введении с живой вакциной могут развиться тяжелые антигенные реакции.

Сочетание с радиотерапией может увеличивать риск некроза мягких тканей.

Особые указания: Веро-метотрексат является цитотоксическим препаратом, поэтому необходимо соблюдать осторожность в обращении с ним. Лекарственные формы, содержащие консерванты, в частности бензиловый спирт, запрещается использовать для интратекального введения и при высокодозной терапии. При введении высоких доз Веро-метотрексата необходим тщательный контроль за больным для раннего выявления первых признаков токсических реакций.

Во время терапии Веро-метотрексатом в повышенных и высоких дозах необходимо следить за рН мочи: в день введения и в последующие 2-З дня реакция мочи должна быть щелочной. Это достигается внутривенным капельным введением смеси, состоящей из 40 мл 4,2% раствора гидрокарбоната натрия и 400-800 мл изотонического раствора хлорида натрия накануне, в день лечения и в последующие 2-3 дня.

Лечение Веро-метотрексатом в повышенных и высоких дозах необходимо сочетать с усиленной гидратацией до 2 л жидкости в сутки.

Введение Веро-метотрексата в дозе 2 г/м² и выше осуществляют под контролем его концентрация в сыворотке крови. Нормальным считается снижение содержания метотрексата в сыворотке крови через 22 часа после введения в 2 раза по сравнению с исходным уровнем. Повышение уровня креатинина на 50% и более первоначального содержания и/или возрастание уровня билирубина требует интенсивной дезинтоксикационной терапии.

Для лечения псориаза Веро-метотрексат назначают только больным с тяжелой формой болезни, не поддающейся лечению другими видами терапии.

Для своевременного выявления симптомов интоксикация необходимо контролировать состояние периферической крови (количество лейкоцитов и тромбоцитов: сначала через день, потом каждые 3-5 дней в течение первого месяца, затем 1 раз в 7-10 дней, в период ремиссии - 1 раз в 1-2 нед), активность печеночных трансаминаз, функцию почек, периодически проводить рентгеноскопию органов грудной клетки. Контроль за состоянием костномозгового кроветворения рекомендуется проводить до лечения, 1 раз в период лечения и по окончании курса.

После проведения курса лечения метотрексатом для уменьшения его токсичности рекомендуется применение кальция фолината.

При развитии диареи и язвенного стоматита терапию Веро-метотрексатом необходимо прервать, в противном случае это может привести к развитию геморрагического энтерита и к гибели больного вследствие прободения кишечника.

У больных с нарушенной функцией печени период выведения Метотрексата увеличен, поэтому у таких больных терапию следует проводить с особой осторожностью с применением сниженных доз. Метотрексат потенциально может привести к развитию симптомов острой или хронической гепатотоксичности (в т.ч. к фиброзу и циррозу печени). Хроническая гепатотоксичность обычно развивается после длительного применения метотрексата (обычно в течение двух или более лет) или достижения общей кумулятивной дозы не менее 1,5 г и может привести к неблагоприятному исходу. Гепатотоксический эффект может быть также обусловлен отягощенным сопутствующим анамнезом (алкоголизм, ожирение, сахарный диабет) и старческим возрастом.

Для объективизации функции печени наряду с биохимическими параметрами рекомендуется проведение биопсии печени перед началом или через 2-4 мес после начала лечения, при общей кумулятивной дозе 1,5 г и после каждых дополнительных 1-1,5 г. При умеренном фиброзе печени или любой степени цирроза терапию метотрексатом отменяют; при фиброзе легкой формы обычно рекомендуют повторную биопсию через 6 мес. Во время первоначальной терапии возможны незначительные гистологические изменения печени (незначительные портальное воспаление и жировые изменения), что не является основанием для отказа или прекращения лечения, но указывает на необходимость соблюдения осторожности при применении препарата.

Не следует подвергать незащищенную кожу слишком длительному солнечному облучению или злоупотреблять лампой ультрафиолетового облучения (возможна реакция фотосенсибилизации). Необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) в интервале от З мес. до 1 года после приема препарата; другим членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот).

Следует соблюдать осторожность при сочетании нестероидных противовоспалительных препаратов с низкими дозами метотрексата (возможно снижение секреции метотрексата в почечных канальцах).

Следует избегать зачатия, когда один из партнеров принимал метотрексат (мужчины 3 мес. после лечения, женцины - не менее одного овуляционного цикла).

Форма выпуска: Веро-метотрексат 0.005 г, 0.01 г, 0.05 г, 0.1 г лиофилизат для приготовления раствора для инъекций в стеклянных флаконах вместимостью 5 мл. По 5 мл 10 флаконов с препаратом в комплекте с 5 ампулами растворителя (раствор натрия хлорида изотонического 0,9% для инъекций по 2 мл) в картонной пачке.
Веро-метотрексат 0.5 г лиофилизат для приготовления раствора для инъекций в стеклянных флаконах вместимостью 20 мл в картонной пачке.
Веро-метотрексат 1.0 г лиофилизат для приготовления раствора для инъекций в стеклянных флаконах вместимостью 50 мл в картонной пачке.
По 30 или 50 флаконов с инструкциями по применению в коробке (для стационаров).

Условия хранения: Список Б. Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности: 3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек: По рецепту врача.