Веро-Митомицин
(Vero-Mitomycin)
Митомицин (Mitomycin)
[1aR-(1a альфа,8бета,8а альфа,8b альфа)]-6-Амино-8-[[(аминокарбонил) окси]метил] -1,1a,2,8,8a,8b-гексагидро-8а-метокси-5-метилазирино[2',3':3,4] пирроло[1,2-a]индол-4,7-дион

Фармакотерапевтическая группа: Противоопухолевое средство, антибиотик.
Код АТХ: [L01DC03].
Лекарственная форма: Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций.

Состав: Активное вещество: митомицин - 0.01 г, 0.02 г и 0.002 г.
Вспомогательные вещества: маннит, глюкоза.

Описание: Пористая масса серого или серого с фиолетовым оттенком цвета.

Фармакологическое действие: Митомицин - антибиотик с противоопухолевой активностью, выделенный из культуры гриба Streptomyces ceaspitosus. Прерывает синтез ДНК, при высоких концентрациях подавляет синтез белка и РНК. Наиболее активен в фазах С и 5 митоза. После ферментативной активации в тканях он действует как би- и трифункциональный алкилирующий препарат. Обладает относительно слабой иммунодепрессивной активностью. Как и другие цитостатики, оказывает миелосупрессивное действие.

Фармакокинетика: При внутривенном способе введения митомицин быстро выводится из плазмы крови. При болюсном введении 30 мг концентрация препарата в плазме снижается на 50% за 17 минут. После введения 30, 20 или 10 мг препарата внутривенно максимальные концентрации препарата в сыворотке составляю 2.4 мкг/мл, 1/7 мкг/мл и 0/52 мкг/мл соответственно. Клиренс препарата определяется преимущественно степенью метаболизма его в печени, однако препарат метаболизируется и другими тканями. Скорость клиренса обратно пропорциональна максимальной концентрации препарата в сыворотке. Период полувыведения двухфазный (5-15 минут начальная фаза и около 50 минут - конечная). Выводится митомицин в основном почками (около 10% в неизменном виде). Поскольку метаболические пути насыщаются при достаточно низких дозах препарата, процент выделяемого с мочой вещества повышается при возрастании дозы.

Препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер. У детей экскреция введенного внутривенно препарата происходит по тем же законам. При введении в мочевой пузырь практически не всасывается.

Показания к применению: Рак желудка, рак поджелудочной железы, рак пищевода, рак печени, рак желчных протоков, рак толстой и прямой кишки, рак молочной железы, рак шейки матки, рак вульвы, немелкоклеточный рак легкого, мезотелиома, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, опухоли головы и шеи.

Препарат рекомендуется как для монотерапии, так и в комбинации с другими высокоэффективными химиопрепаратами, а также для паллиативного лечения при отсутствии положительного ответа на лечение ранее применявшимися средствами.

Противопоказания: Повышенная чувствительность к митомицину; тяжелая форма хронической почечной недостаточности (ХПН) (при концентрации креатинина в плазме выше 1,7 мг/100мл); беременность и период лактации; детский возраст; выраженная гипоплазия костного мозга.

С осторожностью: Острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в т.ч.ветряная оспа, опоясывающий лишай); ХПН; выраженное угнетение функции костного мозга (в т.ч. при лечении цитостатиками, лучевой терапии); коагулопатия (тромбоцитопения, нарушение свертываемости крови, повышенная кровоточивость).

Способ применения и дозы

Режим дозирования устанавливается индивидуально в зависимости от показаний, состояния пациента и применяемой схемы противоопухолевой терапии.

Препарат вводится внутривенно струйно или внутрипузырно (при опухолях мочевого пузыря). При необходимости препарат может быть введен внутриартериально, внутриплеврально или внутрибрюшинно.

При монотерапии обычно используют следующие схемы в/в капельного введения:

• 2 мг/кв.м (увеличение дозы не приводит к повышению эффекта) с интервалом 4-6 недель;
• 2 мг/кв.м поверхности тела, 5 дней в неделю в течение 2 недель (с 1 по 5 и с 8 по 12 дни курса) каждые 4-6 недели;
• 4-6 мг 1-2 раза в неделю;
• при необходимости высокодозной терапии ≈ по 10-30 мг 1-3 (и более) раза в неделю;
• в составе комплексной терапии: в/в капельно по 10 мг/кв.м поверхности тела 1 раз каждые 6-8 нед или 2-4 мг 1-2 раза в неделю.

Максимальная доза при в/в введении - 30 мг/сут. В/а, внутриплеврально или внутрибрюшинно вводят по 2-10 мг ежедневно. В мочевой пузырь вводят 30-40 мг (до 60 мг), растворенных в 0,95 растворе натрия хлорида до концентрации не более 1 мг/ мл, 1 раз в неделю, в течение 6-8 недель и далее ежемесячно в течение 6 мес, либо по 4-10 мг ежедневно или каждые 2 дня.

Учитывая возможность кумулятивной миелосупрессии, вызываемой Митомицином, при последующих в/в введениях препарата дозу корректируют в зависимости от выраженности угнетения функции костного мозга. Предлагается следующая схема:

Минимальные показатели крови после введенной дозы		Последующая доза препарата в процентах от предыдущей дозы
Лейкоциты в 1 мм3 крови	Тромбоциты в 1 мм3 крови
более 4000	более 100000	100
3999-3000	99999-75000	100
2999-2000	74999-25000	70
менее 2000	менее 25000	50

Повторно препарат следует вводить только при восстановлении количества лейкоцитов до 4000/ мм³ и тромбоцитов до 100000/мм³ крови. При использовании митомицина в комбинации с другими миелосупрессивными препаратами дозу препарата следует скорректировать соответствующим образом.

Приготовление раствора: содержимое флакона растворяют непосредственно перед употреблением в воде для инъекций до концентрации 0.4 мг/мл (2 мг активного вещества на 5 мл) и встряхивают до растворения.

Флакон по:	Количество растворителя
2 мг	4 мл
10 мг	20 мл
20 мг	40 мл

Побочные действия

Со стороны дыхательной системы: острое удушье, бронхоспазм.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны системы дыхания: одышка, сухой кашель, инфильтраты в легких.

Со стороны мочевыделителъной системы: нарушение функции почек (протеинурия, гематурия), отеки, гиперкреатининемия, гемолитикоуремический синдром (сопровождающийся преимущественно тромбоцитопенией, микроангиопатической гемолитической анемией с фрагментацией эритроцитов и анурической формой острой почечной недостаточности). Более редкими проявлениями синдрома могут быть отек легких, невропатии и повышение АД, обморочные состояния. Развитие гемолитикоуремического синдрома наблюдалось у больных, получавших митомицин в/в в дозах, превышающих 60 мг.

Со стороны ССС: артериальная гипертония, снижение сократимости миокарда, развитие или усугубление тяжести течения сердечной недостаточности (у больных, ранее получавших доксорубицин).

Со стороны пищеварителъной системы: диарея, нарушения функции печени, стоматит или эзофагит, тошнота, рвота, анорексия.

Со стороны кожных покровов: изъязвления кожи, обратимая алопеция, иногда кожная сыпь.

Местные реакции: тромбофлебит, целлюлит, при попадании препарата под кожу - покраснение, боль.

Прочие: акроцианоз, головная боль, повышение температуры тела, ощущение онемения или покалывания в пальцах рук и ног; багровые полосы на ногтях, необычная усталость или слабость.

При внутрипузырном применении: атрофия мочевого пузыря, раздражение мочеполовых путей, дизурия, цистит, ночной энурез, повышенная частота мочеиспускания, гематурия и другие симптомы местного раздражения; сыпь и зуд на руках и в области гениталий.

Передозировка: Специфический антидот при передозировке неизвестен, следует проводить симптоматическую терапию.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами: При одновременном применении митомицина с препаратами, оказывающими миелотоксическое и нефротоксическое действие, а также в сочетании с лучевой терапией возможно усиление токсичности.

При предварительном или одновременном введении больным винкаалкалоидов с препаратом митомицин возможно развитие острого респираторного дистресс-синдрома. Также развитие данного синдрома было отмечено у пациентов, получавших лечение митомицином и дышавших перед операцией смесью, содержащей более 50% кислорода.

У больных, ранее получавших доксорубицин, при лечении митомицином возможно развитие застойной сердечной недостаточности. При одновременном применении с доксорубицином возможно усиление кардиотоксического действия (общая доза доксорубицина не должна превышать 450 мг/кв.м).

Особые указания: Митомицин следует применять под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Митомицин следует вводить медленно строго внутривенно, избегая экстравазации. В случае возникновения легочной токсичности применение митомицина следует прекратить и назначить лечение глюкокортикостероидами.

На протяжении курса лечения и в течение 8 недель после его окончания необходим контроль за показателями периферической крови (количество лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов, гемоглобина) и концентрацией креатинина и мочевины в сыворотке крови. При повышении концентрации креатинина в сыворотке выше 150 мкмоль/л или прогрессировании заболевания, терапию митомицином прекращают.

Женщинам и мужчинам во время лечения и в течение 3-х месяцев после окончания терапии Митомицином следует использовать надежные способы контрацепции.

Не рекомендуется применение вместо хирургического и лучевого лечения; монотерапию или химиотерапию первой линии проводят в случае особой необходимости. С осторожностью назначают при нарушении функции костного мозга, печени, почек, инфекций.

Соблюдать осторожность при появлении признаков угнетения функции костного мозга. Угнетение функции костного мозга может возникнуть в любое время в течение 8 недель. Наибольшее снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов в среднем наблюдается через 4 недели, восстановление показателей крови в среднем через 10 недель после введения препарата.

Митомицин вызывает кумулятивную миелосупрессию, о чем больные должны быть обязательно проинформированы.

Митомицин, являясь иммунодепрессантом, может снижать ответ на вакцинацию, если она проводится одновременно с терапией митоксантроном. Интервал между прекращением применения иммунодепрессантов и восстановлением способности реагировать на вакцину (инактивированную или живую) зависит от дозы, основного заболевания и других факторов и варьирует от 3 мес. до 1 года. Рекомендован отказ от иммунизации, если она не одобрена врачом; другим членам семьи больного, проживающим с ним, также следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита; избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот.

При применении различных растворителей стабильность раствора меняется: 5% раствор декстрозы - стабильность З ч., 0.9% раствор натрия хлорида - 12 ч., натрия лактат для - инъекций - 24 ч.

Избегать контактов с больными бактериальными инфекциями.

Требуется особенно тщательный контроль при длительном лечении (наблюдать за побочными эффектами!). В период лечения и в течение 7-8 недель после его окончания необходимо регулярное наблюдение за клеточным составом периферической крови, функциональными показателями печени и почек. При появлении необычных кровотечений или кровоизлияний, черного дегтеобразного стула, крови в моче или кале или точечных красных пятен на коже немедленно проконсультироваться с врачом.

Важно потребление достаточного количества жидкости и последующее усиление диуреза для обеспечения выведения мочевой кислоты.

Форма выпуска: Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций. 1, 3 или 5 флаконов в картонной пачке с инструкцией по применению.

Условия хранения: Список Б. В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности: 2 года. Препарат не следует использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек: По рецепту.