Роль ожирения в этиопатогенезе рака эндометрия
И.И. Фролова
Госпиталь для ветеранов войн № 2 г. Москвы (тел.: 8 499 940 97 31)
В обзоре литературы представлен взгляд на ожирение как на один из основных факторов риска рака эндометрия первого патогенетического варианта.
Ключевые слова: рак эндометрия, ожирение, индекс массы тела, андрогены, эстрогены, ароматазы, лептин.
Рак эндометрия (РЭ) является самой распространенной онкогинекологической патологией в экономически развитых странах и занимает 7-е место среди причин смертности от злокачественных новообразований в Западной Европе [20]. В Европейском Союзе ежегодно заболевают 81500 женщин. В Российской Федерации в 2009 году у 18523 женщин диагностирован РЭ, стандартизованная заболеваемость составляет 15,53 на 100 000 женского населения. Многие годы РЭ занимает второе место среди онкологической патологии женщин, уступая лишь раку молочной железы, и первое место среди опухолей женской половой сферы [5].
Средний возраст возникновения РЭ равен 60 годам, но 90% женщин заболевает в возрасте старше 50 лет [31]. Отмечается тенденция роста заболеваемости среди женщин репродуктивного и перименопаузального возраста: до 40% от общего числа [5].
Разные факторы риска, гистопатологические варианты и молекулярные механизмы развития опухоли приводят к двум патогенетическим вариантам РЭ. Традиционный или гормонозависимый патогенетический вариант характеризуется возникновением и развитием опухоли на фоне хронической гиперэстрогении из предшествующей гиперплазии эндометрия. Альтернативный или гормононезависимый патогенетический вариант – развитие опухолей эндометрия при отсутствии гиперплазии и хронической гиперэстрогении, по течению и прогнозу он наиболее агрессивный.
Одним из факторов риска РЭ первого патогенетического варианта считается ожирение, более 40% случаев РЭ развиваются на его фоне. Ожирение повышает риск РЭ в любом возрасте, вне зависимости от применения КОК, курения, длительности менопаузы и наличия сахарного диабета [36, 37]. Умеренно повышают риск РЭ избыточный вес в пубертатном периоде и в молодом возрасте. Но в зрелом возрасте высокий индекс массы тела (ИМТ) уже достоверно повышает риск РЭ [40].
Ожирение – хроническое заболевание, характеризующееся избыточным накоплением жира в организме, при котором ИМТ составляет 30 кг/м2 и выше.
Ожирение рассматривается как ведущая среди потенциально устранимых причин смертности, уступая только табакокурению. К концу ХХ века по данным ВОЗ избыточную массу тела имело около 30% жителей нашей планеты, а это в абсолютных цифрах около 1,7 млрд. человек. Заболеваемость ожирением на планете за последнее десятилетие увеличилась на 75%, во всех регионах мира прогнозируется сохранение этой тенденции [33].
Несмотря на отсутствие широкомасштабных эпидемиологических исследований, в настоящее время в России не менее трети трудоспособного населения имеют избыточную массу тела, и четверть страдают ожирением. По данным эпидемиологов, у жителей мегаполисов ожирение встречается чаще, чем в сельской местности [4]. Ожирение поражает женщин на 20% чаще мужчин, и в 2 раза чаще у женщин регистрируется III степень. Пик развития ожирения приходится на возраст 45-55 лет. В 3-4 раза чаще ожирение встречается в возрасте 40-60 лет, чем в возрасте 15-20 лет [6].
К сожалению, не существует единой патогенетической классификации ожирения. Информативным показателем степени ожирения считается ИМТ, который рассчитывается делением показателя массы тела в килограммах на квадрат показателя роста в метрах. По классификации массы тела по ИМТ, утверждённой ВОЗ в 1999 г., нормальным считается ИМТ в пределах 18,5-24,9, когда риск сопутствующих заболеваний для популяции в пределах среднего. ИМТ менее 18,5 говорит о дефиците массы тела, риск, соответственно, низкий. Предожирение и повышенный риск сопутствующей патологии вероятен при ИМТ 25,0-29,9. Ожирение I степени (ИМТ 30,0-34,9) уже существенно повышает риск сопряжённой с ним патологии. При ожирении III степени (ИМТ выше 40) степень риска квалифицируется как крайне высокая.
Кроме самого факта наличия ожирения и его степени, для оценки риска ассоциированных с ожирением заболеваний существенное значение имеет характер распределения жира. Оценка типа распределения жира проводится по результатам измерения окружности талии (ОТ) и окружности бедер (ОБ), а также соотношения этих показателей (ОТБ). Выделяют андроидный и гиноидный типы ожирения.
Для андроидного (мужского, висцерального, абдоминального) типа характерно отложение жира в верхних отделах туловища, особенно в области живота. При андроидном типе ОТБ превышает 0,85 для женщин и 0,95 для мужчин.
Гиноидное (женское, ягодичное) ожирение характеризуется преимущественным отложением жира в нижних отделах туловища. При нём ОТБ распределения жира менее 0,85 для женщин и менее 0,95 для мужчин. Нарушения углеводного обмена, сердечно-сосудистые заболевания регистрируются значительно чаще при андроидном типе ожирения. Характер распределения жировой клетчатки влияет и на степень риска РЭ: при андроидном типе распределения жировой клетчатки риск развития РЭ увеличивается в 6 раз. Риск РЭ даже при нормальном весе в 3,2 раза выше при андроидном типе [17].
У женщин старшего возраста избыточная прибавка в весе ассоциирована с отсутствием или малым числом родов, ранним возрастом первых родов, патологической прибавкой веса во время беременности и коротким периодом грудного вскармливания [23].
В перименопаузе 60% женщин отмечает быстрое нарастание массы тела [27]. По данным специалистов Питсбургского университета, здоровые женщины в течение первых 3-х лет постменопаузы прибавляют в весе в среднем 2,5 кг, 20% набирают 5 кг и более. К 8-му году постменопаузы прибавка в весе в среднем на всю когорту составляет около 6-ти кг [39]. Увеличение массы тела на каждые 5 килограмм повышает риск РЭ в 1,2 раза; прибавка веса на 30 и более килограмм увеличивает риск РЭ в 3-4 раза. Кроме того, снижение собственного веса не снижает риска РЭ до величин, характерных для женщин никогда не страдавших ожирением [36].
У женщин с ожирением в 4 раза чаще отмечаются различные нарушения менструального цикла, по сравнению с женщинами нормального веса. Ожирением страдают 45% пациенток с аменореей [19]. Прямая связь ановуляции с ожирением установлена в исследовании S. Franks [14]. В то же время только у 9-13% женщин с нормальным менструальным циклом зарегистрирован избыток веса [19, 28].
Обращает на себя внимание совпадение возрастных пиков заболеваемости ожирением и РЭ, оба развиваются чаще всего в пре- и постменопаузе. По мнению ряда авторов для развития РЭ возможно большее значение имеет абсолютная масса жировой ткани, нежели относительный вес женщины [1, 8, 12].
ЭТИОПАТОГЕНЕЗ ОЖИРЕНИЯ
Ожирение – результат дисбаланса между получаемой и потребляемой энергией. Три пути расходования энергии организма: затраты на поддержание основных физиологических функций в стандартных условиях – основной обмен; специфическое динамическое действие пищи: дополнительный расход энергии на пищеварение и стимуляцию метаболизма, обусловленный притоком нового субстрата – термогенный эффект и физическая активность – наибольший расход. Нарушение баланса между интенсивностью липогенеза и липолиза с относительным преобладанием процессов липогенеза – основное звено патогенеза ожирения. Избыточная калорийность пищи с преобладанием вечернего её приема в сочетании со снижением энергозатрат при недостаточной физической активности – самая частая причина ожирения. Остальные этиологические факторы, такие как генетическая предрасположенность, церебральные и эндокринные причины, а также ятрогенное ожирение, встречаются существенно реже.
Известны такие функции жировой ткани как депонирование энергии и воды в организме; участие в процессах обмена жировых кислот и углеводов, в синтезе жира из углеводов, в регуляции фосфорно-кальциевого обмена (начальные этапы синтеза витамина D), в метаболизме половых стероидов. Сравнительно недавно установлено, что жировая ткань является так же источником синтеза ряда факторов, обладающих эндокринным, паракринным и аутокринным действиями.
Обсуждается непосредственная роль самой жировой ткани в генезе ожирения. Установлено, что преимущественно при ожирении происходит гипертрофия адипоцитов, однако при тяжелых формах заболевания наблюдается также увеличение и количества жировых клеток. Существует «критическая жировая масса», являющаяся триггером для образования новых адипоцитов, и это подтвердил эксперимент.
Роль нарушения регуляции энергетического баланса в предрасположенности к развитию ожирения, в частности дисбаланса различных пептидов (лептина, грелина и др.) и нейропептидов (нейропептида Y и др.) также обсуждается. Полипептидный гормон лептин, синтезируемый и секретируемый жировыми клетками, участвует в регуляции энергетического обмена, уменьшая аппетит и повышая расход энергии путем механизма обратной связи между его уровнем и выработкой участвующего в формировании чувства голода гипоталамического нейропептида Y [6]. Ведущая функция лептина – регуляция внутриклеточного гомеостаза жирных кислот, предотвращение развития эктопического отложения жира в тканях, в норме не депонирующих жир, в периоды переедания – липотоксикоза [41].
У подавляющего большинства тучных людей уровень лептина повышен. С увеличением тучности уровень лептина в крови возрастает и снижается при уменьшении количества жировой ткани. Однако при наступлении так называемой «точки липостаза», когда за короткий период времени человек теряет более 30 кг, лептин запускает цикл противодействия снижению веса, и аппетит растёт, а человек вновь набирает массу. Продукция лептина в подкожной жировой клетчатке выше, чем в жировых депо. Лептин циркулирует в связанном с транспортным белком виде, резистентность к нему объясняется аномалиями в структуре лептин-связывающего белка – «лептинорезистентность». Возможной причиной лептинорезистентности является аномалия рецепторов гипоталамуса. Согласно теории, выдвинутой E. Petridou [29], в секреторную фазу менструального цикла лептин ингибирует синтез прогестерона. Показано, что высокие концентрации лептина у женщин с ожирением снижают протекторное действие прогестерона на эндометрий [18]. Установлена корреляция уровня лептина и повышения риска РЭ [29]. Но не ясно, связано ли повышение риска РЭ только с высоким уровнем лептина или в совокупности с наличием ожирения.
Изучена роль серотонина в формировании пищевого поведения: повышение его уровня в гипоталамических структурах в эксперименте вызывает чувство сытости. Подобным действием обладает и дофамин – при повышении активности катехоламинов потребность в еде снижается [6]. Увеличение содержания белка грелина также усиливает чувство голода [6]. Нарушения обмена серотонина и рецепции эндорфинов влекут изменения в психоэмоциональной сфере, что напрямую отражается и на пищевом поведении. В данном контексте употребление углеводистых продуктов является своеобразным допингом, а ожирение имеет сходство с такими болезнями, как алкоголизм и наркомания.
Не вызывает сомнений наличие генетической предрасположенности к ожирению. При избытке массы тела у одного из родителей, ожирение развивается у 40% детей. Часто обсуждается вопрос о доминирующем значении семейного стереотипа питания, однако исследования с раздельно живущими однояйцовыми близнецами подтверждают именно роль наследственного фактора. Наследственный фактор в настоящее время рассматривается как полигенный – открыто множество генов, отвечающих за развитие ожирения [6]. Выявлены мутации в гене липопротеинлипазы у больных с ожирением и сахарным диабетом II типа, изучается роль рецептора, активирующего пролифератор пероксисом PPAR.
Возрастное повышение активности регуляторных центров гипоталамуса и снижение их чувствительности к стимулирующим или тормозящим влияниям с периферии, играет значимую роль в формировании ожирения. Процесс старения организма сопровождается изменением соотношения между гормонами, способствующими мобилизации жира, и гормонами, активирующими липогенез в пользу преобладания гормонов, способствующих концентрации жира в висцеральных депо [13]. Снижение скорости основного обмена в постменопаузе у женщин выражено в большей степени, чем у мужчин того же возрастного периода. В менопаузу изменяется и соотношение пептидов и нейромедиаторов, участвующих в регуляции центра голода и насыщения: уровень анорексигенных факторов (лептина, дофамина, холецистокинина) значительно ниже, чем у женщин в пременопаузе. В то же время, содержание орексигенных факторов (нейропептида Y, галанина, норадреналина) повышено [7].
Результаты ряда клинических и экспериментальных исследований демонстрируют и участие эстрогенов в регуляции пищевого поведения. Известно, что такие нарушения пищевого поведения, как булимия, анорексия и пищевые эксцессы встречаются преимущественно у женщин [16].
ОЖИРЕНИЕ В ЭТИОПАТОГЕНЕЗЕ РАКА ЭНДОМЕТРИЯ
При ожирении в жировой ткани увеличивается конверсия андрогенов в эстрогены, что повышает риск развития РЭ. Яичники пременопаузальных женщин в норме продуцируют прогестерон. В пременопаузе, особенно у тучных женщин, превалируют ановуляторные циклы, и эстрогены остаются не уравновешенными эндогенным прогестероном, что и ведёт к повышению риска РЭ [22]. В норме в постменопаузе яичники не продуцируют ни эстрогены, ни прогестерон; эстрогены образуются из андростендиола, секретируемого надпочечниками. При посредстве ароматаз происходит конверсия андростендиола в эстрон, а превращение эстрона в эстрадиол происходит в периферической жировой ткани. Поскольку яичники в постменопаузе не вырабатывают прогестерон, концентрация эстрадиола сыворотки крови очень высока. Повышение риска РЭ в постменопаузе в 5-10 раз связывают именно с отсутствием выработки овариального прогестерона [21]. У женщин нормальной массы тела только 1% андростендиона конвертируется в эстрон, в то время как при ожирении конверсия достигает уже 10% [2, 9]. Уровень эстрогенемии у постменопаузальных женщин в большей степени определяется именно массой тела, второстепенны возраст и продолжительность менопаузы [2].
Сопровождающие ожирение нарушения энергетического баланса, повышение ИМТ и снижение уровня белка, связывающего половые стероиды (БСПС), – факторы, повышающие риск развития РЭ. БСПС – гликопротеин, имеющий специфическое сродство к эстрогенам и андрогенам, к снижению уровня БСПС приводит повышение ИМТ [21]. При изменении ИМТ у женщин в пременопаузе при возрастании массы тела более чем на 30 кг, снижается уровень БСПС и соответственно повышается количество свободного эстрадиола в циркулирующей крови. Исследование N. Potischman и соавт. [30] подтверждает ассоциацию ожирения с повышением уровня сывороточного эстрадиола как следствия снижения концентрации БСПС, связывающего эстрогены.
Таким образом, ожирение способствует развитию гиперпластических и неопластических процессов в эндометрии. При этом роль ожирения рассматривается в нескольких ракурсах: как источник эндогенного образования эстрогенов из андрогенов и как комплекс метаболических сдвигов, потенцирующих вероятность развития опухолей [5, 32]. Дисрегуляция эндогенных стероидов и факторов роста является отправной точкой для нарушения баланса между процессами клеточной пролиферации и апоптозом. Хроническое, не уравновешенное эндогенным прогестероном или его синтетическими аналогами, воздействие эстрогенов на эндометрий приводит к повышению митотической активности клеток эндометрия и, в свою очередь, повышению репликации ДНК и накоплению соматических мутаций с формированием гиперплазии и малигнантного фенотипа [10].
Атипическая гиперплазия эндометрия может расцениваться как облигатный предрак только в сочетании с комплексом обменно-эндокринных нарушений [5, 35]. Группа исследователей, изучавших инциденты РЭ агрессивного клинического течения, пришла к выводу, что риск РЭ высокой степени агрессии достоверно выше у женщин с ожирением, родивших менее двух детей, принимающих более 8 лет ЗГТ эстрогенными препаратами, с сопутствующим сахарным диабетом [38]. При сочетании ожирения и сахарного диабета, троекратно увеличивается риск РЭ по сравнению с не страдающими диабетом женщинами [7]. Сахарный диабет повышает риск РЭ только у женщин с ожирением [11]. Установлено, что ожирение способствует манифестации генетически детерминированной гиперинсулинемической инсулин-резистентности [9]. E. Weiderpass и соавт. показали, что только у тучных женщин артериальная гипертония является фактором риска РЭ [37].
ПРОФИЛАКТИКА ОЖИРЕНИЯ КАК ПРОФИЛАКТИКА РАКА ЭНДОМЕТРИЯ
Несомненна роль санитарно-просветительной работы и превентивных мероприятий среди находящихся в группе риска по развитию ожирения детей и взрослых в профилактике ожирения. Развитию и закреплению устойчивой мотивации к предупреждению и лечению избыточного веса не только с эстетической целью, но и с целью профилактики опасного для жизни заболевания будет способствовать внедрение в массы знаний об ожирении как об одном из основных факторов риска развития РЭ.
Учитывая тот факт, что в основе ожирения всегда лежит дисбаланс между количеством потребляемой с пищей энергии и энергозатратами организма, основной целью коррекции питания является создание энергетического дефицита. Исследование A.J. Littman и соавт. [25] подтверждают достоверное снижение риска РЭ у женщин, придерживающихся низкокалорийной диеты с высоким содержанием овощей и фруктов. При возрастании физической активности уменьшается количество висцерального жира и предотвращается снижение мышечной массы при похудании [34]. Расходование энергии важно для поддержания оптимального веса.
«Проект здорового образа жизни» изучал возможности профилактики прибавки веса у 535 здоровых пременопаузальных женщин среднего возраста 47 лет, с ИМТ от 20 до 34 [24]. В основной группе из 275 человек проводилась коррекция образа жизни: снижение общей калорийности пищи, ограничение употребления жиров до 25% суточного рациона, повышение физической активности. 260 женщин контрольной группы не получали подобных рекомендаций. К концу периода наблюдения в 54 недели 35% женщин находились в постменопаузе. Уменьшение употребления жиров, особенно насыщенных, и холестерина с пищей у женщин в пременопаузе способствует статически значимому снижению массы тела, индекса ОТ/ОБ, а также темпов прироста триглицеридов, глюкозы и инсулина. Отмечена также корреляция снижения массы тела с повышением физической активности.
Анализ 13-ти исследований показал достоверную редукцию риска РЭ (на 30-40%) среди физически активных женщин [15]. C.E. Matthews с соавторами показали, что риск РЭ снижается и при интенсивных занятиях спортом (упражнения на тренажерах, бег и т.п.), и при умеренных физических нагрузках (пешеходные прогулки, танцы, садоводство, работа по дому) [26].
Подтверждение прямой связи ожирения с высоким риском РЭ свидетельствует о необходимости включения в государственные и международные программы профилактики РЭ положений, предупреждающих ожирение.
Литература
- Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. – СПб: «ООО Издательство Фолиант», 2002. – С.195-229.
- Берштейн Л.М. Внегонадная продукция эстрогенов (роль в физиологии и патологии). – СПб.: Наука, 1998. – 172 с.
- Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез. – СПб.: Наука, 2000, – 200 с.
- Мельниченко Г.А., Романцева Т.И. Ожирение: эпидемиология, классификация, патогенез, клиническая симптоматика и диагностика.\ В кн. «Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты» под ред. Дедова И.И., Мельниченко Г.А. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2006. – С.17-43.
- Под ред. Чиссова В.И., Старинского В.В., Петровой Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2009 году (заболеваемость и смертность)/ М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Минздравсоцразвития России», 2011.- С. 260
- Ожирение (клинические очерки) / Под ред. проф. Барановского А.Ю., проф. Ворохбиной Н.В. – СПб.: Издательство «Диалект», 2007. – 240 с.
- Романцева Т.И. Особенности патогенеза и лечения менопаузального метаболического синдрома./ В кн. «Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты» под ред. Дедова И.И., Мельниченко Г.А. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2006. – С.219-236.
- Сафина Н.С. Оценка липидного обмена и иммуногенетических факторов у больных раком эндометрия. // Автореф. дисс. канд. мед. наук. – СПб. – 1999. – 38 с.
- Чернуха Г.Е. Аденоматозная и железистая гиперплазия эндометрия в репродуктивном возрасте (патогенез, клиника, лечение). // Автореф. дисс. д-ра мед. наук. – М. – 1999. – 42 с.
- Akhmedkhanov A., Zeleniuch-Jacquotte A., Toniolo P. Role of Exogenous and Endogenous Hormones in Endometrial Cancer. // Ann. NY Acad. Sci. – 2001; 943: 296-315.
- Anderson K.E., Anderson E., Mink P.J. et al. Diabetes and endometrial cancer in lowa women’s health study. // Canc. Epidemiol. Biomarc. Prevent. – 2001; 10 (6): 611-6.
- Baanders van Halewyn E.A., Blankenstein M.A., Thijssen J.H. et al. A comparative study of risk factors for hyperplasia and cancer of the endometrium. // Eur. J. Cancer. Prev. – 1996. – 5 (2): 105-112.
- Bjurntorp P. The regulation of adipose tissue distribution in humans. // Int. J. Obes. – 1997; 20: 291-302.
- Franks S., Willis D.S. et al. The effects of ovarian steroids, epidermal growth factor, insulin and insulin-like factor-1 on ovarian stromal growth. // Proceedings of Endocrine Society, 79th Annual Meeting, June 11-14, 1997. – San Diego: Endocrine society Press 1997; 389.
- Friednreich C., Orenstein M. Physical Activity and Cancer Prevention: Etiologic Evidence and Biological Mechanisms. // J. Nutrition. – 2002; 132: 3456-3464.
- Geary N. The effect of estrogen on appetite. // Medscape Woman’s Health J. – 1998; 3: 1-11.
- Elliot E.A., Matanoski G.M., Rosenshein N.B. Body fat patterning in women with endometrial cancer. // Gynecol. Oncol. – 1990; 39: 253.
- Hale G.E., Hughes C.L., Cline J.M. Endometrial Cancer: Hormonal Factors, The Premenopausal “Window of Risk”, and Isoflavones. // J. Clin. Endocr. Metab. – 2002; 87: 3-15.
- Hartz E.J., Borboriak P.N. et al. The association of obesity with infertility and related menstrual abnormalities in women. // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. – 1979; 3: 57-73.
- Под редакцией Тюляндина С. А., Носова Д. А., Переводчиковой Н. И. Минимальные клинические рекомендации Европейского Общества Медицинской Онкологии (ЕSМО)/ М.: Издательская группа РОНЦ им. Н. Н. Блохина, 2010.— 436 с.
- Key T., Allen N., Verkasalo P., Banks E. Macronutrient Metabolism Group Symposium on “Energy Flux and Cancer.” Energy Balance and Cancer: The Role of Sex Hormones. // Proceed. Nutrit. Societ. – 2001; 60: 81-89.
- Key T.J., Pike M.C. The dose-effect relationship between “unopposed” oestrogens and endometrial: central role in explaining and predicting endometrial cancer risk. // Br. J. Cancer. – 1988; 57 (2): 20-24.
- Kirchengast S., Gruber D., Sator M. et al. Postmenopausal weight status, body composition and fat distribution in relation to parameters of menstrual and reproductive history.// Maturitas. – 1999; 33: 117-26.
- Kuller L.H., Simkin-Silwerman L.R., Wing R.R. et al. Women’s Healthy Lifestyle Project: a randomized clinical trial. Results at 54 months. / Circ. Am. Heart Assoc. – 2001; 2 (9): 32-7.
- Littman A.J., Berestford S.A., White E. The association of dietary fat and plant foods with endometrial cancer (United Stated).// Cancer Caus. Control. – 2001; 12 (8): 691-702.
- Matthews C.E., Xu W.X., Zheng W. et al. Physical Activity and Risk of Endometrial Cancer: A Report from the Shanghai Endometrial Cancer Study. // Canc. Epidemiol. Biomarc. Prevent. – 2005; 14: 779-85.
- Milewicz A., Bidzinska B., Sidorovicz A. Perimenopausal obesity. // Gynecol. Endocrinol. – 1996; 10: 285-91.
- Norman R.J., Clark A.M. Lifestyle factors in the aetiology and management of polycystic ovary syndrome. In: Polycystic ovary syndrome. Ed. By Gabor T. Kovacs. // Cambridge University Press. – 2000; 98-116.
- Petridou E., Belechri M., Dessypris N. et al. Leptin and Body mass Index in Relation to Endometrial Cancer Risk. // Ann. Nutrit. Metab. – 2002; 46: 147-51.
- Potischman N., Hoover R., Brinton L. et al. Case Control Study of Endogenous Steroid Hormones and Endometrial Cancer. // J. Nat. Cancer Inst. – 1996; 88: 1127-1135.
- Purdie D., Green A. Epidemiology of Endometrial Cancer. // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynecol. – 2001; 15: 341-354.
- Qie M., Peng Z., Wang S. et al. Evaluation on ISGP classification of endometrial hyperplasia in clinical application. // Hua Hsi I Ko Ta Hsuch Pao. – 1997; 28 (1): 95-7.
- Seidell J.S. The Worldwide epidemic of obesity. / In: Progress in obesity research. 8-th International congress on obesity. B. Guy-Grand, G. Aithhaud, London: John Libbey & Company Ltd. 1999; 661-8.
- Shaw K., Gennat H., O'Rourke P., Del Mar C. Exercise for overweight or obesity. //Cochrane Database Syst. Rev. – 2006. – 18; (4): 321-3.
- Tabata T., Yamawaki T. at al. Clinical value of dilatation and curettage for abnormal uterine bleeding. // Arch. Gynecol. Obstet. – 2001; 264 (4): 174-6.
- Trentham-Dietz A., Nichols H.B., Hampton J.M., Newcomb P.A. Weight change and risk of endometrial cancer. // Int. J. Epidemiol. – 2006; 35 (1): 166-8.
- Weiderpass E., Persson I., Adami H.O. et al. Body size in different periods of life, diabetis mellitus, hypertension, and of postmenopausal endometrial cancer (Sweden). // Cancer Causes Control. – 2000; 11 (2): 185-92.
- Weiss J.M., Saltzman B.S., Doherty J.A. et al. Risk factors for the incidence of endometrial cancer according to the aggressiveness of disease. // Am. J. Epidemiol. – 2006; 164 (1): 56-62.
- Wing R., Matthews K., Kuller L. et al. Weight gain at time of menopause. // Ann. Int. Med. – 1991; 151: 97-102.
- Xu W.H., Xiang Y.B., Zhang X. et al. Weight history and risk of endometrial cancer among Chinese women. // Int. J. Epidemiol. – 2005; 35(1): 166-8.
- Unger R.H. Lipotoxic Diseases. // Annu. Rev. Med. – 2002; 53: 319-36.