Журнал
ONCOLOGY.RU

Дифференцированная фармакотерапия
болевого синдрома в онкологии

Абузарова Г.Р., Прохоров Б.М.
ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологии

Введение

Несмотря на выдающиеся достижения современной онкологии, проблема терапии боли у пациентов с ЗНО остается актуальной и у нас, и за рубежом. Общеизвестно, что практически каждый третий пациент, впервые пришедший на прием к онкологу, испытывает боль разной степени интенсивности [2,5-7,14,23]. В случае успешного противоопухолевого лечения боль уменьшается и нивелируется полностью. При генерализации опухолевого процесса боль является симптомом, снижающим качество жизни 70-100% онкологических больных [7,27].

Международная ассоциация по изучению боли IASP определила боль как «неприятное чувство или эмоциональное ощущение, связанное с действительным или возможным повреждением ткани или описываемое в терминах такого повреждения». Считается, что острая боль, сохраняющаяся в течение 3-6 месяцев без устранения причины, ее вызвавшей, становится самостоятельным патологическим процессом, который можно классифицировать как хронический болевой синдром (ХБС).

В зависимости от принципа, положенного в основу классификации, описаны следующие виды онкологической боли:

Этиологическая классификация
  • Боль вызвана непосредственно опухолью
  • Боль в результате противоопухолевой терапии
  • Боль как следствие общей слабости
  • Боль при конкурирующих заболеваниях
Патофизиологическая классификация
  • Ноцицептивная (соматическая и висцеральная)
  • Нейропатическая
  • Смешанной этиологии
  • Психогенная
По локализации источника боли
  • Боль в голове и шее
  • Боль в грудной клетке
  • Вертебральная и корешковая боль
  • Абдоминальная или тазовая боль
  • Боль в конечностях, в костях
По временным параметрам
  • Острая боль
  • Хроническая боль
По степени выраженности боли
  • Слабая
  • Умеренная
  • Сильная

* Oscar A. L.C. Cancer Pain: pharmacologic, interventional, and palliative approaches./ Saunders Elsevier, Philadelphia, USA, 2006, p.591.

Все эти классификации могут применяться в ежедневной клинической практике при описании болевых симптомов.

Причин, вызывающих боль у онкологических пациентов, может быть много. М.Л. Гершанович и М.Д. Пайкин в своей монографии «Симптоматическое лечение при злокачественных новообразованиях» (1986 г.) выделяют следующие основные причины болевых синдромов у онкологических больных (М.Л. Гершанович, М.Д. Пайкин, 1986 г.):

  1. боль, вызванная самой опухолью (поражение костей, мягких тканей, кожи, внутренних органов, окклюзия сосудов, органов пищеварительного тракта и др.);
  2. боль при осложнениях опухолевого процесса (патологический перелом, некроз, изъязвление, воспаление, инфицирование тканей и органов, тромбозы);
  3. боль при паранеопластическом синдроме (артро-, нейро- и миопатии);
  4. боль при последствиях астенизации (пролежни, трофические язвы, запоры);
  5. боль, обусловленная противоопухолевым лечением:
    • при осложнениях хирургического лечения (фантомная боль, боли при спайках, рубцах, анастомозитах, отеках),
    • при осложнениях химиотерапии (стоматит, полинейропатия, генерализованная миалгия, асептический некроз, артралгии),
    • при осложнениях лучевой терапии (поражение кожи, костей, фиброз, плексит, неврит, миелопатия и др.).

Болевые синдромы у онкологических пациентов не являются временными или преходящими ощущениями, в них нет биологической целесообразности, они не имеют защитной роли. Боль у онкологического пациента ведет к дезадаптации, к ненормальному восприятию и болевых, и неболевых импульсов, сопровождается различными нарушениями функции ЦНС в организме больного [4]. Клиническая картина зависит от пораженного органа, конституции больного, состояния его психики и индивидуального порога болевой чувствительности. Поэтому в диагностике и терапии боли должен применяться дифференцированный подход, так как у 70% пациентов с генерализованной формой опухолевого процесса выявляются более двух патофизиологических видов болевых ощущений [22[. Особое внимание должно уделяться необычным болевым ощущениям, характерным для нейропатических расстройств, поскольку они требуют специальной терапии.

Нейропатическая боль (НБ) – это особый вид ощущений, вызванный органическими или функциональными нарушениями той части нервной системы, которая отвечает за проведение потока болевых импульсов от рецепторного звена до коры головного мозга и за его нисходящий контроль. Международная Ассоциация по Изучению Боли (IASP) определяет нейропатическую боль как боль, вызванную первичным поражением или дисфункцией нервной системы из-за нарушений на периферическом или центральном уровне [4,9,11].

В онкологической практике нейропатическая боль встречается достаточно часто; по данным различных авторов она регистрируется у 15-40% пациентов [14-16]. При этом НБ у онкологических пациентов может иметь одновременно множество причин, но основными факторами возникновения НБ в онкологии являются:

  1. осложнения опухолевого процесса (патологические переломы, изъязвления, лимфостаз);
  2. осложнения противоопухолевого лечения (возникают у 15-40% больных на разных этапах противоопухолевой терапии, как при хирургическом этапе, так и при проведении лекарственной и лучевой терапии);
  3. опухолевые повреждения нервной системы;
  4. системные метаболические нарушения (неопластическиe и паранеопластическиe) [22].

Наиболее частой причиной нейропатической боли в онкологии являются повреждения, вызывающие компрессию нервных структур (79%), деаферентационное повреждение нервов (16%), симпатически усиленную боль (5%) [25].

Кроме приведенного выше перечня, одной из причин боли в онкологической клинике являются психогенные реакции пациентов, которые могут потенцировать имеющиеся болевые синдромы или провоцировать их возникновение. Боль всегда субъективна, и ее конечную оценку может дать только сам пациент. Врачи часто недооценивают, а близкие переоценивают страдания больного. Выяснение патогенеза, регистрация типа боли, ее динамики, построение четкого плана лечебных мероприятий и их активный контроль – обязательная часть современной клинической онкологии [21].

Основной причиной возникновения боли является раздражение специфических болевых рецепторов – ноцицепторов, распределенных в различных органах и тканях: в коже, слизистых оболочках, стенках полых органов, капсулах паренхиматозных органов, а также в губчатой и минеральной составляющей костей и в надкостнице. Повреждение тканей сопровождается деструкцией клеточных мембран, что запускается цепь гистохимических реакций с высвобождением тканевых алгогенов, к числу которых в настоящее время относят более 30-ти различных субстанций [4,20,21].

Важнейшими из них принято считаются простагландин Е2 (ПГЕ2), гистамин, серотонин, ионы калия и водорода, молекулы оксида азота и другие биоактивные вещества. В патологическом очаге активизируются и алгогены, поступающие из плазмы крови – каллидин и брадикинин. Как плазменные, так и тканевые алгогены взаимодействуют с соответствующими структурами на поверхности болевых рецепторов (ноцицепторов), резко повышая их чувствительность и способность генерировать болевые импульсы.

По нервным волокнам (афферентам) болевые импульсы поступают в задние рога спинного мозга, оттуда по спинно-таламическому тракту устремляются к вышележащим отделам ЦНС (ядрам гипоталамуса и таламуса и др.). В дальнейшем вся сенсорная болевая информация поступает в нейроны серого вещества – в проекционные зоны коры больших полушарий, где обобщается информация от всех нейронов, обрабатывается и анализируется, после чего мозг интерпретирует качество боли и степень опасности повреждения. Этот вид боли называется ноцицептивной, поскольку она зарождается в ноцицепторах и является адекватной физиологической реакцией на внешнее воздействие. Особенностью формирования онкологической боли является способность болевых рецепторов возбуждаться не только в ответ на взаимодействие с воспалительными алгогенами, но и на специфическое воздействие опухолевых факторов, что способствует усиленному проведению болевых импульсов. При этом ноцицепторы взаимодействуют с продуктами метаболизма опухолевых клеток, медиаторами повреждения или воспаления тканей, что изменяет биоэлектрический потенциал нейронов, передающих болевую информацию в высшие отделы ЦНС. Возникновение и поддержание онкологической боли обусловлено активацией ноцицепторов такими медиаторами, как внеклеточные ионы водорода (Н+), эндотелин-1 (ET-1), интерлейкины (ILs), простагландины (ПГ) и фактор некроза опухоли.

Простагландины (ПГ) – важнейшие медиаторы воспаления, образующиеся из арахидоновой кислоты под действием циклооксигеназы (ЦОГ) и ее производных (ЦОГ-1 и ЦОГ-2). ПГ участвуют в повышении синсетизации и напрямую возбуждают ноцицепторы, связывая несколько простаноидных рецепторов. Некоторые опухолевые клетки и ассоциированные опухолевые макрофаги высвобождают большое количество ЦОГ-2 и, как следствие, производят большое количество простагландинов. Изучение ЦОГ стало одним из важнейших направлений современной медицины, а ингибиторы ЦОГ давно применяются для снижения одновременно и воспаления, и боли. Главной проблемой применения неселективных ингибиторов ЦОГ, таких как аспирин или ибупрофен, является способность этих препаратов подавлять обе изоформы: и ЦОГ-1, и ЦОГ-2. Подавление конституциональной ЦОГ-1 может вызывать серьезные побочные эффекты, среди которых повышенная кровоточивость и язвы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В противоположность этому, селективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы) лишены этих побочных эффектов, что позволяет использовать для лечения раковой боли. Другие эксперименты дают основания думать об участии ЦОГ-2 в процессе ангиогенеза и роста опухоли. Таким образом, у онкологических больных ингибиторы ЦОГ-2 кроме обезболивания могут иметь и противоопухолевый эффект, хотя очевидно, что для этого потребуются дополнительные исследования выявления роли ЦОГ-2 при различных видах ЗНО.

Другим важнейшим медиатором раковой боли является пептид эндотелин-1, уровень которого значительно повышается при некоторых видах опухолей, включая рак предстательной железы. Клинические исследования показали взаимосвязь между силой боли у больных раком простаты и плазменным уровнем эндотелинов. Эндотелины усиливают опухолевую боль, непосредственно повышая чувствительность или возбуждая ноцицепторы. Прямое влияние эндотелина на периферические нервные волокна и, как следствие, на первичные нейроны усиливает проведение болевых импульсов. Предполагается, что высвобождающиеся из опухолевых клеток эндотелины также вовлекаются в регулирование ангиогенеза и роста опухоли.

Как на периферическом, так и на центральном уровне ноцицепторы и нейроны спинного мозга под воздействием специфических опухолевых алгогенов вовлекаются в процесс генерирования и поддержания раковой боли.

Для диагностики болевого синдрома у онкологических пациентов из этических соображений принято применять только неинвазивные методы. Важен анамнез боли: давность, интенсивность, локализация, тип, факторы, усиливающие или уменьшающие боль; время возникновения боли в течение дня, применявшиеся ранее анальгетики, их дозы и эффективность. Осмотр и клинико-лабораторные исследования важны для выбора наиболее безопасного для данного пациента комплекса анальгетиков и адъювантных средств.

Оценка интенсивности хронического болевого синдрома проводится с помощью шкалы вербальных (словесных) оценок (ШВО), визуально-аналоговой шкалы (ВАШ), «болевых» опросников [23]. Наиболее простой и удобной для клинического применения является 5-балльная ШВО, заполняемая врачом со слов пациента:

  • 0 баллов – боли нет,
  • 1 балл – слабая боль,
  • 2 балла – боль умеренная,
  • 3 балла – боль сильная,
  • 4 балла – нестерпимая, самая сильная боль.

Нередко применяют визуально-аналоговую шкалу (ВАШ) интенсивности боли от 0 до 10 см, на которой предлагают пациенту отметить степень своих болевых ощущений. Эти шкалы позволяют количественно оценить динамику хронического болевого синдрома в процессе лечения.

Международная Ассоциация по изучению боли (IASP 1994) рекомендует следующий подробный перечень параметров оценки качества жизни пациентов с хронической болью:

  • общее физическое состояние,
  • функциональная активность,
  • социальная активность,
  • способность к самообслуживанию,
  • коммуникабельность, поведение в семье,
  • духовность,
  • удовлетворенность лечением,
  • планы на будущее,
  • сексуальные функции,
  • профессиональная деятельность.

Предложенная отечественными авторами шкала оценки качества жизни онкологического пациента проста в работе и достаточно объективна [7]:

  • 1 балл – нормальная физическая активность (ФА),
  • 2 балла – ФА незначительно снижена, больной способен самостоятельно посещать врача,
  • 3 балла – ФА умеренно снижена (постельный режим менее 50% дневного времени),
  • 4 балла – ФА значительно снижена (постельный режим более 50% дневного времени),
  • 5 баллов – ФА минимальная (полный постельный режим).

Для оценки переносимости анальгетической терапии учитывают появление побочного эффекта (ПЭ), вызванного тем или иным препаратом (сонливость, сухость во рту, головокружение, головная боль и др.), и степень его выраженности по 3-балльной шкале:

  • 0 – нет побочных эффектов,
  • 1 – ПЭ слабо выражен,
  • 2 – ПЭ умеренно выражен,
  • 3 – ПЭ сильно выражен.

При этом следует помнить, что у больных с распространенными формами опухолей могут присутствовать симптомы, сходные с побочным действием многих анальгетиков (тошнота, сухость во рту, головокружение, слабость), поэтому важно начинать оценку исходного общесоматического статуса до начала анальгетической терапии или ее коррекции.

Для углубленной оценки боли в специальных научных исследованиях применяются нейрофизиологические методы (регистрация вызванных потенциалов, ноцицептивный флексорный рефлекс, исследование динамики условно-негативной волны, сенсометрия, электроэнцефалография), проводится определение плазменного уровня стресс-факторов (кортизола, соматотропного гормона, глюкозы, бета-эндорфина и др.). Последнее время стало возможным проводить исследования функционального картирования нейрональной активности мозговых структур при острой и хронической боли (ПЭТ и МРТ в динамике), позволяющие оценивать биоэлектрическую активность отдельных нейрональных центров головного мозга, их роль в формировании болевых ощущений. Применение этих методов имеет большую научную ценность для выяснения механизмов боли, но невозможно для ежедневной практики.

Тест на опиатную зависимость с налоксоном проводится в специализированных клиниках с согласия пациента при длительной терапии опиоидными анальгетиками, но может привести к устранению аналгезии и развитию острого абстинентного синдрома.

На основании данных диагностики устанавливается причина, тип, интенсивность хронического болевого синдрома, локализация боли, сопутствующие осложнения и возможные психические нарушения. На последующих этапах наблюдения и терапии необходимо проводить повторную оценку эффективности обезболивания, выраженности побочных эффектов фармакотерапии. Этим достигается максимальная индивидуализация терапии болевого синдрома, отслеживаются возможные побочные эффекты применяемых анальгетиков и динамика состояния пациента.

Основы современной терапии онкологической боли были заложены более 20 лет назад, в 1986 г., когда ВОЗ издала брошюру «Cancer pain relief and palliative care» (Report of a World Expert Committee, Geneva, WHO, 1990, p.70), содержащую основополагающие принципы фармакотерапии боли, и выражают концепцию ВОЗ, согласно которой именно фармакотерапия является основным методом борьбы с болью:

  1. «Через рот» – отказ от инъекций и необходимость применения только неинвазивных форм анальгетиков; это могут быть таблетки, капсулы, растворы анальгетиков. В настоящее время в этот перечень включают и трансдермальные терапевтические системы.
  2. «По часам» – прием анальгетиков по часам, с опережением развития боли.
  3. «По восходящей» – предполагает поэтапное назначение анальгетиков неопиоидных (парацетамол и НПВС) при слабой боли, мягких опиоидов при умеренной боли и сильнодействующих опиоидов при тяжелом болевом синдроме.
  4. «Индивидуально» – подбор анальгетика и основан на селективном выборе наиболее эффективного препарата в нужной дозе с наименьшими побочными эффектами для каждого конкретного пациента.
  5. «С вниманием к деталям» – назначение коанальгетиков и адъювантных средств по мере возникновения необходимости в них, проведение наблюдения за болеутоляющей терапией.

Для рационального лечения болевых синдромов у онкологических больных, согласно рекомендациям ВОЗ, принято выделять три ступени фармакотерапии (трехступенчатая лестница ВОЗ). При боли слабой (первая ступень) применяют неопиоидные анальгетики, при усилении боли их дополняют «мягкими» опиоидными анальгетиками (вторая ступень), при неэффективности этой комбинации назначают сильнодействующие опиоидные анальгетики в комплексе с адъювантной терапией (третья ступень). В некоторых публикациях и в выступлениях все чаще выделяют четвертую ступень, когда при неэффективности или плохой переносимости препаратов третьей ступени необходимо применение инвазивных методов аналгезии.

Широко применяемая фармакотерапия на основе рекомендаций ВОЗ в 15-20% не дает желаемых результатов, поскольку причины возникновения болевых синдромов у онкологических больных могут быть различными. У одного и того же больного при генерализации опухоли или после проведенного противоопухолевого лечения кроме ноцицептивной соматической боли может присоединиться и висцеральный компонент и нейропатический болевой синдром. В этих случаях терапия должна быть комплексной и учитывать патогенез возникновения боли.

При лечении ноцицептивной (соматической и висцеральной) боли слабой интенсивности (на первой ступени) назначают неопиоидные анальгетики разных групп, которые классифицируют в зависимости от их взаимодействия с ЦОГ (Табл.2).

Таблица 2. Группы неопиоидных анальгетиков в зависимости от влияния на изоферменты циклооксигеназы*

  Примеры
Неселективные ингибиторы ЦОГ «Традиционные» НПВС
Селективные ингибиторы ЦОГ 2 Коксибы (целекоксиб, рофекоксиб)
другие (мелоксикам, нимесулид)
Селективные ингибиторы ЦОГ 3 Парацетамол
Селективные ингибиторы ЦОГ 1 Низкие дозы АСК (блокируют ЦОГ-1 зависимую агрегацию тромбоцитов, но не обладают противовоспалительной и анальгетической активностью)

* Насонов Е.Л. РМЖ. 2003, 11(7)

Прежде всего, это анальгин, парацетамол и комплексные препараты на их основе. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС) различных групп, в том числе и избирательные ингибиторы ЦОГ-2, являются препаратами выбора у этой категории больных. При применении всех этих лекарственных средств у ослабленных онкологических больных, особенно старшей возрастной группы, следует учитывать возможные побочные эффекты и взаимодействие между собой, а также исходный статус пациента. Например, парацетамол противопоказан пациентам с множественным метастатическим поражением печени или при явлениях печеночной недостаточности, поскольку он может вызывать локальные некрозы печени, а основные побочные эффекты метамизола натрия (анальгина) – риск агранулоцитоза и почечная недостаточность.

В большинстве случаев на всех этапах терапии боли показано применение НПВС, поскольку они обеспечивают особенно хороший эффект у больных с опухолями и метастазами, поражающими мягкие ткани и кости, всегда сопровождающиеся выраженным воспалением [7]. Онкологическим больным необходимо тщательно выбирать препараты с наилучшим балансом токсичности и эффективности. Предпочтение следует отдавать НПВС, имеющим короткий период полувыведения (управляемым анальгетикам) с наименьшими побочными эффектами, обеспечивающим быструю и эффективную аналгезию.

Таблица 3. Клинико-фармакологическая характеристика НПВС*

Группы препаратов рН и связывание с белками плазмы, % Время пика концентрации в плазме, часы Период полу- выведения, часы Разовая и макс. суточная дозы
Малая активность/ быстрая элиминация:
Аспирин 3,5 (≥80) 0,25 0,3 0,05-1,0 г (6 г/сут)
Ибупрофен 4,4 (99) 0,5-2,0 2,0-4,0 0,20-0,40 г (3,2 г/сут)
Высокая активность/быстрая элиминация:
Лорноксикам 4,9 (99) 0,5-2,0 4,0-10,0 4-12 (16 мг/сут)
Кетопрофен 4,2 (99) 0,5-2.0 1,1-4,0 15-100 г (300 мг/сут)
Кеторолак 4,5 (99) 0,5-2.0 2,6-11,2 30 мг (90 мг/сут)
Диклофенак 4,0 (99) 0,5-2.4 1,0-2,0 25-75 мг (200 мг/сут)
Средняя активность и элиминация:
Напроксен 4,15 (99) 2-4 13-15 0,5-1,0 (2 г/сут)
Высокая активность/медленная элиминация
Пироксикам 5,1 (99) 3-5 14-160 20-40 мг (40 мг/сут)
Теноксикам 5,1 (99) 3-5 25-175 20-40 мг (40 мг/сут)

* Brune K. Non-opioid (antipyretic) analgesics. In: «Pain 2002 – an Updated Review». IASP, Press, Seattle, 2002, p.365-79.

Всем требованиям, как видно из таблицы 3, удовлетворяют три основных препарата: лорноксикам, кетопрофен и диклофенак, поскольку кеторолак следует применять не более 5 дней. Показанием для кеторолака (кетанов, кеторол и др.) из-за высокого риска развития осложнений со стороны ЖКТ и выделительной функции почек является терапия острой боли. Несмотря на то, что диклофенак традиционно является «золотым стандартом» в терапии боли, из этой группы НПВС именно лорноксикам отличает соотношение высокой анальгетической активности с наименьшим риском возникновения побочных реакций. Важным преимуществом лорноксикама является его низкая гепатотоксичность, подтвержденная исследованиями на животных, и безопасность применения у лиц пожилого возраста и у больных с нарушениями функции почек. Лорноксикам инактивируется в печени, а его метаболиты (в отличие от диклофенака и кетопрофена) выводятся преимущественно через желудочно-кишечный тракт и только около 30% – почками.

Именно НПВС чаще всего становятся необходимыми базовыми препаратами на протяжении всего периода фармакотерапии ноцицептивной боли у онкологического пациента. Если на первой ступени они – основные средства, то в дальнейшем они становятся неотъемлемой частью сопроводительной терапии. Различные типы НПВС в средних терапевтических дозах необходимо сочетать с опиоидными анальгетиками для уменьшения побочных эффектов обеих групп препаратов. Клиницистам следует подбирать наиболее эффективные и безопасные препараты индивидуально, сочетая их с сопроводительной терапией (с блокаторами ионной помпы – париет, омез и др.), либо временно переводить пациента на парацетамол и мягкие опиоиды.

Учитывая элиминацию описанных неопиоидных анальгетиков, не следует сочетать в одной схеме лечения высокие дозы НПВС с метамизолом натрия (анальгином) или препаратами, его содержащими. При неэффективности одного из них лучше усилить адъювантную терапию коанальгетиками – миорелаксантами, спазмолитиками, антидепрессантами, транквилизаторами и т.п.

При назначении лекарственных средств необходимо учитывать вес пациента, клинические и биохимические показатели крови, общее состояние больного, индивидуальную чувствительность, предшествующую терапию (бисфосфонаты, глюкокортикоиды и др.), следить за достаточной водной нагрузкой, диурезом, периодически назначать легкие слабительные и травяные отвары с мочегонным эффектом.

Неэффективность применяемой фармакотерапии является показанием к переходу на более высокую ступень, т.е. подключение на следующем этапе к проводимой терапии слабых опиоидов. Это могут быть сильнодействующие препараты опиоидного действия – трамадол, буторфанол и налбуфин, а также наркотический анальгетик кодеин (кодеин относится к списку II наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, утвержденному Постановлением Правительства РФ № 681 от 30.06.98). Из них только трамал и кодеин имеют неинвазивные формы для длительного применения.

Независимо от способа введения (капсулы, свечи, капли для приема внутрь), суточная доза трамадола не должна превышать 400 мг, но при хорошей переносимости иногда может быть повышена до 600 мг. Трамадол хорошо сочетается с препаратами первой ступени. Для лечения боли слабой и умеренной силы в России в 2004 г. зарегистрирован комплексный препарат залдиар (325 мг парацетамола и 37,5 мг трамадола в одной таблетке). После приема 1-2 таблеток аналгезия наступает через 15-30 минут и длится до 4-6 часов. Парацетамол обеспечивает быстрое начало аналгезии, а трамал усиливает ее и продляет. При недостаточном эффекте залдиар можно комбинировать с НПВС и др. адъювантами.

Кодеин в виде таблеток продленного действия (в России зарегистрирован дигирокодеина гидрохлорид – ДГК) также весьма эффективный препарат, однако иногда побочные явления (тошнота и запоры) вынуждают отказаться от его применения. Суточная доза ДГК не должна превышать 300 мг.

Для лечения боли умеренной силы применяется разработанный в России препарат пиперединового ряда – защечные таблетки просидол. Наряду с кодеином он относится к учетным препаратам списка II. Просидол, благодаря сублингвальной форме, поступает в системный кровоток сразу, минуя барьерную функцию печени, поэтому анальгетический эффект начинается уже через 15-20 минут, но и длится всего 4-6 часов, поэтому препарат необходимо назначать 4-6 раз в сутки. Его максимальная суточная доза составляет 200-240 мг. При назначении слабых опиоидов и адъювантов можно добиться хорошего обезболивающего эффекта в терапии умеренной боли в течение длительного времени, особенно если эта терапия начата на ранних этапах.

При неэффективности максимальных доз опиоидов 2-й ступени трамала, кодеина, просидола могут быть назначены малые дозы морфина сульфата (40-60 мг/сут) или ТТС фентанила – Дюрогезик 25 мкг/сут или ТТС бупренорфина – Транстек.

Третья группа лекарственных средств предназначена для лечения самого сложного контингента онкологических больных – пациентов с тяжелыми болевыми синдромами. Для этой цели в нашей стране зарегистрированы и применяются сильнодействующие наркотические анальгетики – бупренорфин, морфин и фентанил. Всем препаратам группы опиоидов (в том числе трамадолу, промедолу, просидолу и др.), кроме анальгетического, присущи системные эффекты, связанные со специфическим воздействием на опиоидные рецепторы. Наиболее опасные: угнетение функции дыхательной системы (гиповентиляция легких, бронхоспазм, брадипное), дисфункция нервной системы (спутанность сознания, эйфория, галлюцинации, сонливость, головная боль), со стороны сердечно-сосудистой системы (брадикардия, снижение АД), а также задержка мочи, кожный зуд, повышенное потоотделение. В первые дни приема наиболее частыми являются сонливость, тошнота и рвота, а в дальнейшем – запоры и атония мочевого пузыря, толерантность. К редким побочным явлениям относятся кожный зуд, эритема, повышенное потоотделение, ригидность мышц. При длительном применении возможны психическая и физическая зависимость. Побочные эффекты возникают практи- чески у всех препаратов, степень их выраженности зависит от связывания и диссоциации молекул опиоида с разными подтипами опиоидных рецепторов, от концентрации опиоида в крови, способа поступления препарата в системный кровоток и др.

Бупренорфин – полусинтетический наркотический анальгетик, частичный агонистом мю-рецепторов и антагонист каппа-рецепторов. Коэффициент связывания молекул бупренорфина с опиоидными мю-рецепторами мозга в 30 раз выше, чем у морфина, а степень его диссоциации в 4 раза меньше, поэтому его анальгетический эффект длится достаточно долго (6-12 часов). Преимущество бупренорфина – более низкий, чем у морфина, наркогенный потенциал, а недостаток – «потолковый» эффект (неэффективность терапии при увеличении максимальной дозы более чем 3-5 мг в сутки), а также невозможность одновременного применения с другими наркотическими анальгетиками (мю-агонистами), такими как фентанил, морфин, просидол, промедол, омнопон.

Для лечения ХБС имеются неинвазивные лекарственные формы препарата: подъязычные таблетки по 0,2 мг и трансдермальная терапевтическая система Транстек. Транстек – это пластырь, высвобождающий бупренорфин по 35, 52.5 и 70 мкг/час в течение 72 часов (3 суток). Высшая уточная доза не должна превышать 3.2 мг, следовательно, максимальная доза Транстека 140 мкг/ч, то есть 2 пластыря по 70 мкг/ч. Бупренорфин подвергается метаболизму в печени (эффект первого прохождения через печень) и в кишечнике, элиминируется преимущественно с желчью, большая часть выводится с калом (50-71%) и только 10-17% – с мочой. Эти особенности бупренорфина следует учитывать при назначении Транстека у пациентов с нарушением функции гастроинтестинального тракта (Badd, R. Raffa, 2005).

При неэффективности максимальной дозы или выраженных побочных эффектах бупренорфина целесообразно переходить на терапию агонистами опиоидных мю-рецепторов – морфином или фентанилом.

Морфин – «золотой стандарт» терапии боли опиоидами, и именно его анальгетический эффект принят за единицу измерения эффективности обезболивающих препаратов. Для лечения онкологического ХБС существует специальная форма морфина в виде таблеток-ретард морфина сульфата (МСТ-континус). Дозы МСТ, зарегистрированные в России, – 10, 30, 60, 100 мг. Таблетка рассчитана для приема 1 раз в 12 часов (утром и перед сном), что удобно для пациентов. Высвобождение и всасывание морфина происходит независимо от кислотности окружающей среды и продолжается равномерно как в желудке, так и в кишечнике. В отличие от бупренорфина, дозу МСТ можно повышать в десятки раз (до 1 г и выше), но начинать терапию следует с оптимальной дозы 30 мг дважды в сутки, а при весе пациента меньше 50 кг можно назначить 10-20 мг 2 раза в сутки.

При длительной терапии, в связи с развивающейся толерантностью к наркотику (после 3 недель приема), а также с усилением ХБС по мере прогрессирования онкологического процесса дозу морфина приходится постепенно увеличивать. При удовлетворительной переносимости препарата его разовую дозу повышают на 10-20 мг в сутки. Длительная терапия морфином ведет к запорам, поэтому с самого начала пациентам рекомендуют применять лактулозу (дюфалак), препараты сенны другие слабительные.

Побочные эффекты морфина (тошнота, рвота, седация и др.) могут лимитировать его назначение в достаточной анальгетической дозе. Следует учитывать, что метаболизм препарата происходит в результате глюкуронизации (95%) в печени с образованием активных метаболитов: морфин-6-глюкуронид и морфин-3-глюкуронид, которые выделяются преимущественно с мочой и только 7-10% с желчью. Морфин-6-глюкуронид обладает в 10-40 раз более выраженными обезболивающими свойствами, но кумулируется при значительном снижении выделительной функции почек, что приводит к серьезным побочным эффектам. Считается, что печеночная недостаточность практически не отражается на процессах глюкуронизации, и морфин хорошо переносится пациентами вплоть до состояния прекомы (Ferante F.M.,1998).

У больных с постоянной, длящейся более 12 часов в сутки, болью, а также при невозможности энтерального приема препаратов (заболевания орофарингеальной зоны, при опухолевом поражении языка и слизистой полости рта, опухолях пищевода и желудка и др.) оптимальным способом введения анальгетика служит трансдермальная терапевтическая система (ТТС). Кроме описанного выше ТТС бупренорфина – Транстек, с 2003 года в России применяется ТТС фентанила – Дюрогезик.

Фентанил – один из наиболее мощных опиоидных препаратов, по анальгетическому потенциалу в 100 раз превышает морфин. Доза дюрогезика зависит от площади (размеров) пластырей, которые выделяют препарат соответственно по 25, 50, 75 мкг/ч. Для получения дозы 100 мкг/ч и выше применяют соответствующее количество пластырей меньших дозировок. В России до 2008 года использовались только ТТС резервуарного типа, где фентанил в виде геля находился между наружным слоем пластика и полупроницаемой мембраной, которой он фиксировался к коже. В новой, так называемой матриксной системе (matrix system), ТТС, обеспечивающий фиксацию пластыря клей выполняет следующие функции: прилипание, хранение, высвобождение лекарства и контроль за уровнем высвобождения препарата. Длительность применения одной дозы пластыря – 72 часа (3 суток). Ограничением является возможная депрессия дыхания (особенно при заболеваниях легких, при метастазах в головной мозг), длительное повышение температуры (всасывание и транспорт через кожу препарата резко возрастает), индивидуальная непереносимость в виде аллергии к клеящему веществу или (что крайне редко) к фентанилу. Метаболизм препарата идет в печени с образованием неактивных метаболитов, которые выводятся преимущественно с мочой, и лишь 10% фентанила выделяется с мочой в неизменном виде. Таким образом, заболевания печени и почек могут привести к задержке выведения препарата. Несмотря на это ТТС фентанила является препаратом выбора у пациентов с нарушением функции печени и почек, при этом важен индивидуальный подбор дозы ТТС.

Для сравнения преимуществ и ограничений применения опиоидов, для выбора оптимального препарата удобно воспользоваться нижеприведенной таблицей 4.

Таблица 4. Краткая характеристика опиоидных анальгетиков в неинвазивных лекарственных формах, зарегистрированных для применения в России

Препарат/ максимальная суточная доза Преимущества Ограничения к применению
Трамадол/400 мг
Трамал
Таблетки ретард 100, 150, 200 мг
Свечи 100 мг
Капсулы 50 мг
Капли 100 мг в 1 мл
  • Разные неинвазивные формы (возможность индивидуального выбора)
  • Не угнетает дыхание и крово- обращение, функцию ЖКТ
  • Только для терапии боли умеренной интенсивности
  • Побочные эффекты, связанные с избыточным накоплением серотонина и норадреналина в синапсах
Дигидрокодеин/240 мг
ДГК континус
Таблетки-ретард 60, 90, 120 мг
  • Анальгезия 8-12 час.
  • Для терапии умеренной боли
  • Часто вызывает запоры
Просидол/240 мг
буккальные таблетки – 20 мг
  • Быстрое начало действия
    (10-20 мин.)
  • Универсальная неинвазивная лекарственная форма
  • Для терапии умеренной боли и прорывов сильной боли
  • Непродолжительный анальгетический эффект (4-6 час.)
  • Возможны ортостатичекие реакции, периферическая вазодилятация
ТТС бупренорфина
Транстек
35, 52.5, 70 мкг/кг
  • Сильный анальгетик
  • Низкий наркогенный потенциал
  • Реже, чем истинные опиаты, вызывает расстройства функции ЖКТ (спазм сфинктера Одди, запоры)
  • Удобная неинвазивная форма
  • Длительная анальгезия (72 часа)
  • Невозможность терапии высокими дозами из-за «потолкового эффекта» (максимальная суточная доза 3.2 мг/сут)
  • Противопоказан при печеночной недостаточности (выделяется преимущественно с желчью)
  • Не следует применять при гипертермии, гипергидрозе
  • Предел дозы – 2 пластыря по 70 мкг/ч
  • Возможен контактный дерматит
  • При сильной боли требуется длительный подбор эффективной дозы
Морфина сульфат
МСТ континус
Таблетки-ретард 10, 30, 60, 100 мг
  • Сильный анальгетик
  • Анальгезия 8-12 час.
  • Нет «потолка» анальгетической дозы
  • Управляемая анальгезия
  • Возможность быстрого подбора анальгетической дозы
  • Активные метаболиты
  • Гистаминоподобные реакции
  • Характерны побочные эффекты со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, запоры)
Фентанил
ТТС фентанила
Дюрогезик
(резервуарного типа)
25, 50, 75 мкг/ч
  • Самый мощный анальгетик
  • Неактивные метаболиты
  • Удобная неинвазивная лекарственная форма
  • Небольшой размер пластыря
  • Длительная аналгезия (72 часа)
  • Крайне редки случаи контактного дерматита
  • Не следует применять при гипертермии, гипергидрозе
  • При начале терапии сильной боли требуется длительный подбор эффективной дозы
  • При нарушении целостности пластыря возможна потеря действующего вещества
Фентанил
ТТС фентанила
Дюрогезик-матрикс
12.5, 25, 50, 75 мкг/ч
(вышеперечисленные свойства ТТС дюрогезик резервуарного типа)
  • Наличие минимальной дозировки 12.5 мкг/ч
  • При нарушении целостности пластыря потеря действующего вещества возможна
  • Не следует применять при гипертермии, гипергидрозе
  • При начале терапии сильной боли требуется длительный подбор эффективной дозы

Существует множество анальгетических средств и разработаны детальные схемы, которые позволяют с достаточной эффективностью купировать ноцицептивный болевой синдром, в то время как лечение нейропатической боли представляет собой значительно более сложную задачу вследствие недостаточной эффективности большинства анальгетиков [15,27]. По статистике более 50% пациентов, имеющих нейропатическую боль, продолжают испытывать ее на фоне назначенного лечения опиоидами, что свидетельствует о низкой эффективности традиционных обезболивающих препаратов [1,2, 6,7,9,17].

Исследования последних лет неопровержимо свидетельствуют, что именно дифференцированный поход в терапии боли дает наилучшие результаты. Классической моделью для изучения нейропатической боли являются постгерпетическая невралгия и диабетическая полинейропатия. Проведенные исследования показали наибольшую эффективность лекарственной терапии нейропатической боли. В Европейских рекомендациях по лечению нейропатической боли от 2006 г. препаратами первой линии названы антиконвульсанты, антидепрессанты и местные анестетики (Табл.5).

Таблица 5. Европейские рекомендации по лечению нейропатической боли

Виды нейропатической боли Препараты первой линии терапии Препараты второй и третьей линии терапии
Постгерпетическая невралгия Габапентин
Прегабалин
Лидокаин (местно)
Капсаицин
Опиоиды
Трамадол
Вальпроаты
Тригеминальная невралгия Карбамазепин
Окскарбазепин
Хирургическое лечение
Болевые полиневралгии Габапентин
Прегабалин
ТЦА
Ламотриджин
Опиоиды
СИОЗСН
Трамадол
Центральная
нейропатическая боль
Амитриптилин
Габапентин
Прегабалин
Каннабиноиды
Ламотриджин
Опиоиды

* Attal N., Cruccu G., Haanpaa M., Hansson P., Jensen T.S., Nurmikko T., Sampaio C., Sindrup S., Wiffen P. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain. European Journal of Neurology 2006, 13: 1153-69.

Результатами ретроспективного анализа, проведенного Kloke M. и соавторами (Kliniken Essen-Mitte, Germany), подтверждается ограниченная эффективность опиоидов в лечении нейропатической боли. Одновременно авторы утверждают, что высокая частота побочных эффектов при применении опиоидов в сочетании с трициклическими антидепрессантами и традиционными антиконвульсантами заставляет прерывать начатую терапию у 18-37% больных [17].

Эффективность габапентина (нейронтина) в терапии онкологической боли подтверждена многочисленными публикациями за рубежом и в нашей стране и не вызывает сомнений [1,3,4,10-12]. Габапентин достоверно повышает эффективность терапии онкологической нейропатической боли опиоидными анальгетиками, значительно более эффективен и менее токсичен.

Препарат с аналогичной, но улучшенной формулой прегабалин (Лирики) более эффективен и обладает меньшими побочными эффектами. Прегабалин (Лирика) имеет высокую аффинность к альфа-2-дельта протеину в ЦНС, связывание с которым приводит к уменьшению высвобождения ряда нейротрансмиттеров боли, таких как глутамат, норадреналин, субстанция Р, что селективно подавляет возбудимость нейрональных сетей, причем только при патологических состояниях [4,25].

Основными особенностями прегабалина являются его полная безопасность, эффективность стартовой дозы, быстрое начало действия и четко установленная зависимость эффекта от принимаемой дозы, отсутствие фармакокинетических межлекарственных взаимодействий. Следует отметить, что прегабалин обеспечивает быстрое (в течение одной недели) и стойкое облегчение боли, а также способствует значительному уменьшению нарушений сна. Важно, что препарат принимают 2 раза в сутки независимо от приема пищи. Зарегистрированы следующие дозировки: капсулы 75 мг, 150 мг и 300 мг.

При лечении периферической нейропатической боли стартовая доза может составлять 150 мг/сут. В зависимости от эффекта и переносимости дозу можно увеличить до 300 мг/сут через 3-7 дней, а также при необходимости довести до максимальной (600 мг/сут) через 7-дневный интервал. Диапазон суточных доз прегабалина – 150-600 мг/сут в 2 приема [18,24,28]. При необходимости прекращения приема рекомендуется постепенно снижать дозу в течение недели. Прегабалин, как и его предшественник габапентин, не подвергается метаболизму в печени и не связывается с белками плазмы, поэтому он практически не взаимодействует с другими лекарствами и является препаратом предпочтения в терапии нейропатической боли у онкологических больных.

Эффективность и хорошая переносимость Прегабалина подтверждена многочисленными исследованиями в неврологической клинике. Прегабалин описан как адъювант для терапии нейропатической боли в онкологии во многих современных руководствах по терапии раковой боли и паллиативной помощи [10,15,19-21]. Важной особенностью прегабалина является его способность уменьшать и полностью нивелировать остроту болевых ощущений, что подтверждается значительным снижением (в 2-5 раз) числа жалоб на жгучие, простреливающие и режущие боли. Это способствует улучшению качества жизни онкологических больных с хроническими болевыми синдромами.

Примерные схемы терапии хронического соматического болевого синдрома

Схема лечения хронического соматического болевого синдрома, обусловленного метастазами в кости позвоночника, слабой или умеренной степени выраженности:

Названия препаратов,
разовая доза
Время приема препаратов (часы)
6789101112131415161718192021222324
Ксефокам (таб.)
1 шт., 8 мг
                   
Мидокалм
50 мг (капс.)
                   
Солпадеин
1-3 таб/сут (при болях)
                   
Амитриптилин
10 мг (табл.)
                   

Схема лечения хронического болевого синдрома, обусловленного канцероматозом брюшины и метастазами в печень, умеренной степени выраженности:

Названия препаратов,
разовая доза
Время приема препаратов (часы)
6789101112131415161718192021222324
Просидол 1 таб. 20 мг (трамал 2 капс. по 50 мг)                    
Преднизолон
1 таб. 5 мг
                   
Амитриптилин
1 таб. 10 мг
                   

Схема лечения тяжелого соматического и висцерального болевого синдрома, обусловленного генерализованным опухолевым процессом в малом тазу, опухолевой диссеминацией по тазовой брюшине и единичными метастазами в печень:

Названия препаратов,
разовая доза
Время приема препаратов (часы)
6789101112131415161718192021222324
МСТ
таб. 60 мг
                   
Диклофенак
100 мг (свечи)
                   
Симбалта
60 мг
                   
Дюфалак сироп
30 мл
                   

Схема лечения умеренного соматического болевого синдрома, отягощенного нейропатическим компонентом, обусловленного метастазами рака предстательной железы в кости позвоночника с компрессией корешков спино-мозговых нервов:

Названия препаратов,
разовая доза
Время приема препаратов (часы)
6789101112131415161718192021222324
Залдиар
2 таб.
                   
Диклофенак
100 мг (свечи)
                   
Лирика
150 мг
                   
Бисакодил
2 таб. (10 мг)
                   

Заключение

Согласно рекомендациям ВОЗ, один из важнейших принципов терапии боли – принцип индивидуальности. Выбор препарата для обезболивания и его доза в каждом конкретном случае зависит от причины, вызывающей боль, общего состояния пациента, от наличия и выраженности имеющихся расстройств отдельных органов и систем. Важно прогнозировать возможные или уже имеющиеся на момент осмотра побочные эффекты предшествующей противоопухолевой или обезболивающей терапии. Следует осуществлять направленный выбор основного препарата для терапии, в зависимости от патогенеза боли (ноцицептивная, нейропатическая, психогенная).

На практике онкологи сталкиваются с недостаточным эффектом сильнодействующих опиоидных препаратов или необходимостью быстрого повышения дозы опиоидов. Нередко пациенты предъявляют необычные жалобы (чувство ползанья насекомых по коже, простреливающие резкие боли, боль «как удар электротоком», жжение и боль на поверхности кожи при легком дуновении воздуха и др.). В таких случаях нужно рассматривать возможность приоритетной терапии нейропатической боли.

Список литературы

  1. Абузарова Г.Р., Осипова Н.А. Нейропатическая боль в онкологии: механизмы возникновения и современные подходы к лечению./ Анестезиология и реаниматология, 2005, №5, С.33-39.
  2. Брюзгин В.В. Хронический болевой синдром у онкологических больных (организационно-методические аспекты)./ Дисс. на соис. уч. степени д-ра мед. наук, М., 1993 г.
  3. Данилов А.Б. Габапентин (нейронтин) в лечении нейропатической боли./ Клиническая фармакология и терапия, 2004, №13 (4), С.57-60.
  4. Данилов А.Б., Давыдов О.С. Нейропатическая боль./ М.: Боргес, 2007, С.192.
  5. Дунаевский И.В. Лечение хронического болевого синдрома у онкологических больных./ Материалы третьей ежегодной Российской онкологической конференции НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург, 1999.
  6. Новиков Г.А. Основы паллиативной помощи онкологическим больным с хронической болью./ Дисс. на соис. уч. степени д-ра мед. наук, М., 1994 г.
  7. Осипова Н.А., Новиков Г.А., Прохоров Б.М. Хронический болевой синдром в онкологии./ М., Медицина, 1998, С.183.
  8. Attal N. Experimental Studies of Potential Analgesics for the Treatment of Chemotherapy-Evoked Painful Peripheral Neuropathies./ Inserm Boulogne-Billancourt, France, 2008.
  9. Attal N., Cruccu G., Haanpaa M., Hansson P., Jensen T.S., Nurmikko T., Sampaio C., Sindrup S., Wiffen P. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain./ European Journal of Neurology, 2006, 13:1153-69.
  10. Berger A.M, Shuster J.L., Von Roenn Jr. J.H. Principles and practice of palliative care and supportive oncology.3-d edition./ Lippincott Williams&Wilkins, 2006, p.923.
  11. Campbell J.N., Basbaum A.I., Dray A., Dubner R.,.Dworkin R.H, Sang C.N. Emerging Strategies for the treatment of Neuropathic Pain./ IASP Press, Seattle, 2006, p.514.
  12. Caraceni A., Zecca E., Bonezzi C. et al. Gabapentin of Neuropathic Cancer Pain: A Randomized Controlled Trial From the Gabapentin Cancer Pain Study Group./ J Clin Oncology, 2004; V.22; num.14:2909-17; July 15.
  13. Dworkin R.H., Corbin A.E., Young J.P. Jr. et al. Pregabalin for the treatment of postherpetic neuralgia. A randomized, placebo-controlled trial./ Neurology, 2003, 60:1274-1283.
  14. Elliott A., Smith B., Penny K., Smith W., Chambers W. The epidemiology of chronic pain in the community./ Lancet, 1999, 354(9186):1248-1252.
  15. Fallon M. The Current Situation with Cancer Pain./ Pain 2005 – an updated review, refresher course syllabus, Douglas M. Justins, IASP Press 2005, p.165-169.
  16. Katherine E., Galluzzi D.O. Managing Neuropathic Pain./ JAOA 2007, 107(6):39-48.
  17. Kloke M., Griseler N., Hense J., Kloke O. Effectiveness of Gabapentin in the therapy of neuropathic cancer pain: Results of a retrospective analysis [Ger with Eng abstr]/ Tumor Diagn Ther., 2003, 24(2):57-63.
  18. Lesser H.,Sharma U., LaMoreaux L., Poole R.M. Pregabalin relieves symptoms of painful diabetic neuropathy: a randomized controlled trial./ Neurology, 2004, 63(11):2104-10.
  19. Levien T.L. Summary of new drug applications and biologic license applications submitted to the Food and Drug Administration: Pregabalin-Pfizer./ Advances in Pharmacy, 2004, 2(2):185-186.
  20. McMahon S.B., Koltzenburg M. Wall and Melzack’s Textbook of pain. 5-th edition. Elsevier Churchill Livingstone, 2006, p.1239.
  21. Michael J. Fisch, Allen W. Burton. Cancer Pain Management./ The McGraw-Hill C, 2006, p.319.
  22. Oscar A. L.C. Cancer Pain: pharmacologic, interventional, and palliative approaches./ Saunders Elsevier, Philadelphia, USA, 2006, p.591.
  23. Pain in patients with cancer: Still a long to go./ Pain, 2007, 132(3):229-30.
  24. Siddall P.J., Cousins M.J., Otte A. et al. Pregabalin in central naturopathic pain associated with spinal cord injury: a placebo-controlled trial./ Neurology, 2006, 67(10):1792-800.
  25. Stute P., Soukup, Menzel M. Analisis and treatment of different types of neuropatic cancer pain./ J Pain Symptom Manage, 2003, 26:1123-1130.
  26. Wesche D., Bockbrader H. A pharmacokinetic comparison of pregabalin and gabapentin./ www.ampainsoc.org
  27. Wold Helth Organization. Cancer pain relief and palliative care./ Report of a World Expert Committee, Geneva, WHO, 1990, p.70.
  28. Zareba G. Pregabalin: A new agent for the treatment of neuropathic pain./ Drugs Today, 2005, 41(8).

Согласен Данный веб-сайт содержит информацию для специалистов в области медицины. В соответствии с действующим законодательством доступ к такой информации может быть предоставлен только медицинским и фармацевтическим работникам. Нажимая «Согласен», вы подтверждаете, что являетесь медицинским или фармацевтическим работником и берете на себя ответственность за последствия, вызванные возможным нарушением указанного ограничения. Информация на данном сайте не должна использоваться пациентами для самостоятельной диагностики и лечения и не может быть заменой очной консультации врача.

Сайт использует файлы cookies для более комфортной работы пользователя. Продолжая просмотр страниц сайта, вы соглашаетесь с использованием файлов cookies, а также с обработкой ваших персональных данных в соответствии с Политикой конфиденциальности.