Заместительная гормонотерапия и рак

И.И. Фролова
Госпиталь для ветеранов войн № 2 г. Москвы (тел.: 8 499 940 97 31)

Представлены современные взгляды на возможное влияние заместительной гормонотерапии на риск развития некоторых злокачественных заболеваний.

Ключевые слова: заместительная гормонотерапия, риск рака, рак молочной железы рак шейки матки, рак яичников, рак эндометрия, колоректальный рак.

Hormone Replacement Therapy and Cancer

I.I. Frolova
Hospital of the Veterans of Wars № 2, Moscow

The review deals with the narration of the peculiarities of possible relationship of hormone replacement therapy and cancer risk.

Key words: hormone replacement therapy, cancer risk, breast cancer, cervical cancer, ovarian cancer, endometrial cancer, colorectal cancer.

"PRIMUM NON NOCERE"

---

Заместительная гормонотерапия (ЗГТ) назначается женщинам в периоды пери- и постменопаузы для лечения симптомов, связанных с дефицитом эстрогенов и (или) с целью профилактики отдаленных последствий гипоэстрогении.

Постулируется, что ЗГТ показана всем женщинам «до последнего дня их жизни», находящимся в постменопаузе, обусловленной как естественным угасанием функции яичников, так и хирургическим вмешательством, однако лишь 20% женщин принимают препараты для ЗГТ [1].

Основу ЗГТ составляют эстрогены, которые обычно назначают в комбинации с прогестинами. В большинстве случаев эстрогены принимаются перорально. Чаще всего применяются конъюгированные эстрогены, получаемые из мочи жеребых кобыл и представляющие собой смесь эстрона, эквилина, 17-α-дигидроэквилина и других эстрогенов. Для ЗГТ применяются различные прогестины, наиболее часто – медроксипрогестерон в дозе 2,5-10 мг в сутки. Прогестины применяют для профилактики гиперпластических процессов эндометрия. Наиболее широко распространены следующие схемы ЗГТ: эстрогены в постоянном и прогестины в циклическом режиме (классическая схема), эстрогены и прогестины в постоянном режиме, эстрогены в постоянном режиме. При циклическом режиме прогестины назначают в дозе 10 мг в сутки в течение 12-14 суток ежемесячно. При постоянном режиме применения эстрогенов и прогестинов, прогестины назначают в более низких дозах – 2,5-5 мг в сутки. Считается, что пациенткам после экстирпации матки прогестины можно не назначать, таким больным наиболее показано использование эстрогенов в постоянном режиме [1].

Положительные эффекты ЗГТ (устранение приливов, снижение риска остеопороза) неоспоримы. В то же время в научной литературе последних лет широко дискутируется проблема возможного влияния ЗГТ на риск развития ряда злокачественных заболеваний, поскольку метаболические эффекты составляющих ЗГТ до сих пор не достаточно ясны.

РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Изучению влияния ЗГТ на риск развития рака молочной железы (РМЖ) посвящено множество исследований. Ученые пришли к выводу, что длительное (более 5 лет) применение препаратов для ЗГТ приводит к повышению риска РМЖ. Здесь уместно сослаться на работы известных авторов. Гипотетический риск заболеть РМЖ у женщин в постменопаузе равен 4% [4], при длительном применении ЗГТ риск повышается, по данным одних авторов, до 8% [4], по данным других авторов – до 26% [12]. Установлено, что с увеличением продолжительности использования ЗГТ риск РМЖ прогрессивно повышается [15]. В работе I.S. Fentiman [10] показано, что риск РМЖ при применении ЗГТ увеличивается на 2,3% ежегодно, еще более выраженное повышение риска отмечено после 5 лет использования препаратов. Группой ученых под руководством R.T. Chlebowski [8] показано прогрессивное повышение риска развития РМЖ уже после 3-х лет ЗГТ. Как установлено в работе L.K. Weiss [21], риск развития РМЖ снижается (возвращается к таковому у женщин, не применяющих ЗГТ), через 6 месяцев после отмены препаратов для ЗГТ.

В ряде работ изучалась зависимость влияния ЗГТ на возникновение различных гистологических типов злокачественного поражения молочной железы. Доказано, что при длительном применении ЗГТ риск развития инвазивной лобулярной карциномы значительно выше, чем инвазивного дуктального рака, позитивного по эстрогеновым и прогестиновым рецепторам [4, 15].

В одном из исследований показано, что монотерапия конъюгированными эстрогенами не приводит к повышению риска РМЖ, из чего следует вывод о важной роли прогестинового компонента комбинированной ЗГТ в развитии РМЖ [15]. Доказана возможность промоторного действия ЗГТ в процессе малигнизации через стимуляцию эстрогеновых и прогестиновых рецепторов ткани молочной железы, но не эстрогеновых рецепторов изолированно. Интересно, что не выявлено различий в содержании метаболитов эстрогенов, являющихся биомаркерами РМЖ (2-гидроксистерона и 16-α-гидроксистерона) при биохимическом исследовании мочи больных РМЖ, получавших как короткие, так и длительные курсы ЗГТ (как комбинированных препаратов, так и конъюгированных эстрогенов) и пациенток с РМЖ, никогда не применявших ЗГТ [2]. Представляют интерес результаты исследований, указывающие на возможное потенцирующее влияние ежедневного приема алкоголя на риск РМЖ у женщин, длительно использующих ЗГТ [3, 5].

Установлено, что ЗГТ не повышает процент смертности от РМЖ [10]. Обращает на себя внимание тот факт, что у женщин, использующих препараты для ЗГТ, отмечается более легкая маммографическая диагностика РМЖ на ранних стадиях по сравнению с женщинами, не получающими ЗГТ [6, 7]. Данный факт позволяет некоторым исследователям придерживаться концепции, что общепризнанному утверждению об индукции ЗГТ опухолевой агрессии при РМЖ противостоит высокий процент выживаемости больных РМЖ, применявших ЗГТ [6]. Такое представление, однако, не исчерпывает проблемы.

РАК ЭНДОМЕТРИЯ

В научной литературе представлены результаты множества исследований, посвященных проблеме воздействия препаратов для ЗГТ на эндометрий. Большинство ученых придерживаются концепции об ассоциации применения ЗГТ с повышением риска возникновения рака эндометрия (РЭ). Так, в работе P.A. Newcomb, A. Trentham-Dietz [17] показано, что использование комбинированных препаратов для ЗГТ приводит к росту риска РЭ на 7% ежегодно, в то же время этот процент значительно ниже, чем при применении конъюгированных эстрогенов. В исследовании J.A. Shapiro et al. [20] изучалось влияние ЗГТ на возникновение РЭ с учетом стадии заболевания и глубины инвазии опухоли. Ученые установили, что у женщин, применяющих конъюгированные эстрогены более 3-х лет, риск РЭ с инвазией в миометрий возрастает в 5 раз, тогда как у использующих для ЗГТ комбинированные препараты – в 1,3 раза. Кроме того, выявлена ассоциация применения конъюгированных эстрогенов с более тяжелой стадией опухоли на момент диагностики. Японскими исследователями [16] также подтверждено протекторное действие прогестинового компонента ЗГТ на эндометрий.

M. Wells et al. [23] отрицают повышение риска малигнизации эндометрия у постменопаузальных женщин более 5 лет применяющих комбинированные препараты для ЗГТ, но указывают на высокую частоту гиперпластических процессов эндометрия у таких пациенток.

Таким образом, все исследователи сходятся во мнении о роли эстрогенного компонента ЗГТ в малигнизации эндометрия и протекторном влиянии прогестинового компонента и считают предпочтительным назначение для ЗГТ комбинированных препаратов.

РАК ЯИЧНИКОВ

В ряде исследований установлена связь между применением ЗГТ и повышением риска возникновения рака яичников (РЯ). В работе T. Riman et al. [19] показано, что применение как комбинированных препаратов для ЗГТ, так и конъюгированных эстрогенов, ассоциировано с увеличением риска развития эпителиального РЯ. Причем при использовании конъюгированных эстрогенов риск РЯ повышается на 43%, а при применении комбинированных препаратов – на 54% по сравнению с контрольной группой. В том же исследовании установлено, что у женщин после гистерэктомии ЗГТ не повышает риск возникновения РЯ. В то же время, согласно данным другой работы [14], риск РЯ возрастает только после 10 и более лет применения конъюгированных эстрогенов (в том числе и у женщин после гистерэктомии), короткие же курсы комбинированной ЗГТ не приводят к повышению риска РЯ. Однако, для женщин, применяющих конъюгированные эстрогены от 10-ти до 19-ти лет, риск равен 1,8%, а для женщин, использующих препараты 20 лет и более, – 3,2% [14].

РАК ШЕЙКИ МАТКИ

Данные о влиянии ЗГТ на частоту предраковых заболеваний и рака шейки матки (РШМ) немногочисленны и противоречивы. Исследования J.V. Lacey et al. [13] показали выраженную ассоциацию эстрогенного компонента ЗГТ с возникновением аденокарциномы шейки матки и слабую ассоциацию с развитием РШМ. В то же время E.M. Smith et al. [21] считают, что короткие курсы ЗГТ не повышают риска развития РШМ, поскольку не выявлено различий в частоте инфицирования вирусами папилломы человека среди женщин, применяющих ЗГТ в течение 2-х лет и женщин контрольной группы.

КОЛОРЕКТАЛЬНЫЙ РАК

В настоящее время не вызывает сомнений редуцирующий эффект ЗГТ на риск развития колоректального рака (КРР). Причем редуцирующее влияние оказывает применение как комбинированных препаратов для ЗГТ [8, 11], так и конъюгированных эстрогенов [9, 18]. По данным исследования группы ученых, завершенного в 2002 году [12], применение комбинированных препаратов для ЗГТ приводит к снижению риска КРР на 37%. В одной из последующих работ показано более выраженное снижение риска КРР при трансдермальном пути введения конъюгированных эстрогенов в сравнении с их пероральным применением [9]. Эффект наиболее выражен после 5 лет ЗГТ и имеет последействие в течение 5 лет после прекращения ЗГТ [11]. В то же время у женщин, применяющих препараты для ЗГТ, отмечен тревожный факт диагностики КРР на более поздних стадиях [8].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Таким образом, можно считать доказанными роль ЗГТ в индукции опухолевой агрессии при РМЖ и участие эстрогенного компонента ЗГТ в малигнизации эндометрия и цилиндрического эпителия шейки матки. Приведенные выше данные не позволяют исключить также повышения риска злокачественной трансформации эпителия яичников и многослойного плоского эпителия шейки матки при длительных курсах ЗГТ. Кроме того, результаты одного из масштабных исследований опровергли постулат о том, что применение препаратов для ЗГТ является профилактикой кардиоваскулярных заболеваний [12].

В этой связи, ряд авторитетных ученых [12, 14, 22] советуют клиницистам: назначать для ЗГТ комбинированные препараты; воздерживаться от рекомендации длительных курсов ЗГТ; не использовать ЗГТ с целью профилактики кардиоваскулярных заболеваний; завершать курс ЗГТ при стабилизации состояния костной ткани (по данным денсиметрии); шире применять альтернативные методы лечения климактерического синдрома.

Литература

1. Херд В. Менопауза. / В кн. Гинекология по Эмилю Новаку. Под ред. Дж. Берека, И. Адаши и П. Хиллард. Пер. с англ. – М., Практика, 2002. – С. 627-32.
2. Alvarez-Vasquez R.B., Axelrod D., Frenkel K. et al. Influence of postmenopausal hormone replacement therapy on an estrogen metabolite biomarker of risk for breast cancer. // Horm. Metab. Res. – 2003; 35 (6): 358-61.
3. Brekelmans C.T. Risk factors and risk reduction of breast and ovarian cancer. // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. – 2003; 15 (1): 63-8.
4. Chen C-L., Weiss N.S., Newcomb P. et al. Hormone replacement therapy in relation to breast cancer. // JAMA. – 2002; 287: 734-741.
5. Chen W., Colditz G., Rosner B. et al. Use of postmenopausal hormones, alcohol, and risk for invasive breast cancer. // Annals Int. Med. – 2002; 137: 798-804.
6. Cheek J., Lacy J., Toth-Fejel S. et al. The impact of hormone replacement therapy on the detection and stage of breast cancer. // Arch. Surg. – 2002; 137: 1015-21.
7. Chlebowski R.T., Hendrix S.L., Langer R.D. et al. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the Women’s Health Initiative randomized trial. // JAMA. – 2003; 289: 3243-53.
8. Chlebowski R.T, Wactawski-Wende J., Ritenbaugh C. et al. Estrogen plus progestin and colorectal cancer in postmenopausal women. // N. Engl. J. Med. – 2004; 350 (10): 991-1004.
9. Csizmadi I., Collet J.P., Benedetti A. et al. The effects of transdermal and oral oestrogen replacement therapy on colorectal cancer risk in postmenopausal women. // Br. J. Cancer. – 2004; 90 (1): 76-81.
10. Fentiman I.S. Oral contraceptives, hormone replacement therapy and breast cancer. // Int. J. Clin. Pract. – 2002; 56 (10): 755-9.
11. Grodstein F., Martinez M.E., Platz E.A. et al. Postmenopausal hormone use and risk for colorectal cancer and adenoma. // Ann. Intern. Med. – 1998; 128 (9): 771-2.
12. Group for the Women’s Health Initiative Investigators: Risks and Benefits of Estrogen Plus Progestin in Healthy Postmenopausal Women Principal Results From the Women’s Health Initiative Randomized Controlled Trial. // JAMA. – 2002; 288 (3): 321-33.
13. Lacey J.V., Brinton L.A., Barnes W.A. et al. Use of Hormone Replacement Therapy and Adenocarcinomas and Squamous Cell Carcinomas of the Uterine Cervix. // Gynecol. Oncol. – 2000. – V. 77, No. 1, P. 149-154.
14. Lacey J.V., Mink P.J., Lubin J.H. et al. Menopausal hormone replacement therapy and risk of ovarian cancer. // JAMA. – 2002; 288 (3): 334-41.
15. Li C.I., Malone K.E., Porter P.L. et al. Relationship between long duration and different regimens of hormone therapy and risk of breast cancer. // JAMA. – 2003; 289: 3254-63.
16. Mizunuma H., Honjo H., Aso T. et al. Postmenopausal hormone replacement therapy and risk of endometrial cancer in Japanese women. // Climacteric. – 2000; 4(4): 293-8.
17. Newcomb P.A., Trentham-Dietz A. Patterns of postmenopausal progestin use with estrogen in relation to endometrial cancer (United States). // Cancer Causes Control. – 2003; 14(2): 195-201.
18. Paganini-Hill A. Estrogen replacement therapy and colorectal cancer risk in elderly women. // Dis. Colon Rectum. – 1999; 42 (10): 1300-5.
19. Riman T., Dickman P.W., Nilsson S. et al. Hormone replacement therapy and risk of invasive epithelial ovarian cancer in Swedish women. // J. Natl. Cancer Inst. – 2002; 94: 497-504.
20. Shapiro J.A., Weiss N.S., Beresford S.A. et al. Menopausal hormone use and endometrial cancer, by tumor grade and invasion. // Epidemiology. – 1998; 9 (1): 99-101.
21. Smith E.M., Jonson S.R., Figuerres E.J. et al. The Frequency of Human Papillomavirus Detection in Postmenopausal Women Replacement Therapy. // Gynec. Oncol. – 1997. – 65 (3): 441-46.
22. Weiss L.K., Burkman R.T., Cushing-Haugen K.L. et al. Hormone Replacement Therapy Regimens and Breast Cancer Risk. // Obstet. Gynecol. – 2002; 100: 1148-58.
23. Wells M., Sturdee D.W., Barlow D.H. et al. for the UK Continuous Combined Hormone Replacement Therapy Study Investigators: effect on endometrium of long term treatment with continuous oestrogen- progestin replacement therapy: follow up study. // BMJ. – 2002; 1325: 239-42.