Журнал
ONCOLOGY.RU

УДК: 161.1551194+616-03:616-006

Проблема продолжительности жизни больных злокачественными опухолями, получающих препараты-стимуляторы эритропоэза

Аналитический обзор

И.А. Покатаев, клинический ординатор
С.А. Тюляндин,, профессор

РОНЦ им. Н.Н.Блохина, Каширское шоссе 24, Москва, 115478

Адрес для переписки: Покатаев Илья Анатольевич, e-mail:

Ключевые слова: анемия, злокачественные опухоли, эпоэтин, радиотерапия, рандомизированные исследования

Key-words: erythropoietin, patients with anaemia, tumor, radiotherapy, randomized, placebo-controlled trial


Введение

Анемия у больных злокачественными опухолями при проведении химиотерапии является частым явлением. Решение этой проблемы представляется актуальным, поскольку анемия не только снижает качество жизни больных, но также возможно оказывает негативное влияние на результаты лечения. Общеизвестно, что анемия является независимым фактором, свидетельствующим о меньшей продолжительности жизни больных по сравнению с больными, имеющими нормальный уровень гемоглобина [1, 2]. Кроме того, показано, что эффективность химиотерапии и лучевой терапии выше при хорошем кислородном насыщении тканей [3, 4].

Состояние проблемы

До начала 90-х годов 20 века единственным эффективным методом лечения таких больных была гемотрансфузия донорских эритроцитов. С появлением препаратов, стимулирующих эритропоэз (эпоэтин α и β, дарбэпоэтин α), потребность в гемотрансфузиях у таких больных снизилась [5]. Уже в течение порядка 15 лет эти препараты используются при лечении анемии у больных, получающих химиотерапию. Однако проведенные в последние годы клинические исследования, посвященные изучению целесообразности профилактики и лечения анемии у онкологических больных, дали совершенно неожиданные результаты, свидетельствующие об уменьшении продолжительности жизни больных, получающих эритропоэтин. Обзор вышеуказанных клинических исследований представлен ниже.

В 2003 г M. Henke и соавт. опубликовали результаты рандомизированного исследования, в котором приняли участие 351 больной плоскоклеточным раком головы и шеи, получавшие лучевую терапию [6]. Больные были рандомизированы в соотношении 1:1 в 2 группы - группу, получавшую эпоэтин β 300 Ед/кг 3 раза в неделю, и группу, получавшую плацебо. Часть больных получали лучевую терапию после радикальной операции, часть больных получали лучевую терапию после паллиативной операции и часть не были прооперированы вообще. Было выявлено достоверное снижение времени до прогрессирования при его сравнении у всех больных, получавших эпоэтин β, с аналогичным показателем в группе контроля. При отдельном рассмотрении подгруппы больных, радикально прооперированных и получавших лучевую терапию в адъювантном режиме различия во времени до прогрессирования среди больных, получавших эпоэтин и плацебо, не выявлено (р=0,9). В подгруппе больных, которым были выполнены паллиативные операции, а также в подгруппе больных, которым операции не выполнялись вообще, были выявлены достоверные различия во времени до прогрессирования в виде его уменьшения у больных, получавших эпоэтин (р=0,001 и 0,006 соответственно).

Исследователи предположили, что данный феномен ускорения роста опухоли при стимуляции эпоэтином βсвязан с активацией на опухоли рецепторов эритропоэтина. Поэтому на втором этапе ретроспективно они оценили экспрессию этих рецепторов у 154 больных с использованием иммуногистохимического метода [7]. Экспрессия эритропоэтиновых рецепторов выявлена в 104 случаях (68%) и не определялась иммуногистохимически в 50 случаях (32%). Получено статистически значимое снижение времени до прогрессирования больных с рецепторположительными опухолями, получавших эпоэтин β (р=0,003). С другой стороны среди больных с рецепторотрицательными опухолями время до прогрессирования в зависимости от использования эпоэтина достоверно не различалось (р=0,86).

В 2005 г опубликованы результаты крупного рандомизированного исследования по сравнению эффективности эпоэтина α с плацебо у больных метастатическим раком молочной железы (исследование BEST) [8]. В исследование было включено 939 больных метастатическим раком молочной железы, получающих химиотерапию 1 линии. Больные рандомизированы в соотношении 1:1 в 2 группы – группу, получавшую эпоэтин α 40000 Ед 1 раз в неделю на протяжении 12 месяцев, и группу, получавшую плацебо. Частота ранних смертей (до 4 месяцев с начала лечения) в группе больных, получавших эпоэтин α, оказалась достоверно выше, чем в группе контроля (8,7% и 3,4% соответственно). Среди причин смерти доминировала смертность от прогрессирования основного заболевания (6% в группе с эпоэтином и 2,8% в контрольной группе). Кроме того, зарегистрировано повышение частоты тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА): 1,1% в группе с эпоэтином и 0,2% в группе контроля. Различия в выживаемости больных были получены и при сроке наблюдения 12 месяцев (общая выживаемость составила 70% в группе больных, получавших эпоэтин, и 76% в группе больных, получавших плацебо; р=0,01).

В конце 2006 г на интернет-сайте датской онкологической группы по изучению опухолей головы и шеи были опубликованы результаты промежуточного анализа исследования DAHANCA-10, изучавшего эффективность дарбэпоэтина у больных плоскоклеточным раком головы и шеи, получающих лучевую терапию [http://conman.au.dk/dahanca/]. В это рандомизированное исследование вошли 522 больных с морфологически подтвержденным плоскоклеточным раком головы и шеи, получающих лучевую терапию. Как оказалось, лечение дарэпоэтином сопровождалось повышенным риском локорегионарного прогрессирования (на 10% выше в группе, получавшей дарбэпоэтин, по сравнению с контролем, р=0,01). Продолжительность жизни больных в группе, получавшей дарбэпоэтин, была несколько ниже, чем в группе контроля, однако различия были не достоверны (р=0,08). С учетом данных этого незапланированного промежуточного анализа исследование было закрыто [9].

В январе 2007 г компанией «Amgen» были опубликованы результаты исследования, которое было посвящено изучению эффективности дарбэпоэтина у больных солидными злокачественными новообразованиями, не получающих химиотерапию или лучевую терапию. Всего приняло участие 985 больных, которые были рандомизированы в 2 группы: одна группа получала дарбэпоэтин α 6,75 мкг/кг 1 раз в 4 недели в течение 16 недель, другая группа получала плацебо. При медиане наблюдения 18 недель установлено достоверное повышение смертности больных, получавших дарбэпоэтин, по сравнению с больными контрольной группы: 48,5% и 46% соответственно (р=0,006). Основной причиной смертей явилось прогрессирование опухолевого процесса [10].

Наконец, в марте 2007 г были опубликованы результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования по сравнению эффективности эпоэтина α у больных немелкоклеточным раком легкого IIIb-IV стадий, получающих системную химиотерапию. Больные получали эпоэтин α 40000 Ед 1 раз в неделю или плацебо в течение 12 недель. Медиана продолжительности жизни больных, получавших эпоэтин, оказалась ниже, чем аналогичный показатель у больных, получавших плацебо (68 дней и 131 день соответственно, р=0,04) [11].

Выводы

Наиболее вероятной причиной ускорения прогрессирования опухолевого процесса на фоне применения стимуляторов эритропоэза представляется активация эритропоэтиновых рецепторов на опухолевых клетках. Так, известно достаточно много экспериментальных работ, свидетельствующих о наличии этих рецепторов на опухолевых клетках и эндотелии сосудов [12-23]. Следует также отметить механизм секреции самого эритропоэтина опухолевыми клетками с возможностью аутокринной стимуляции рецепторов [17, 18, 20-22].

Существует идея рутинного определения эритропоэтиновых рецепторов в опухолях больных. Соответственно, при экспрессии эритропоэтиновых рецепторов назначение стимулирующих их препаратов может нанести вред больным, а при их отсутствии они могут назначаться по показаниям. Однако все те же экспериментальные работы дают достаточно противоречивую информацию о значимости эритропоэтиновых рецепторов. В ряде работ показана повышенная пролиферативная активность опухолевых клеток с экспрессией рецепторов эритропоэтина в ответ на их стимуляцию экзогенным эритропоэтином [18, 24-27], однако в других исследованиях стимулирующий эффект экзогенного эритропоэтина на рецепторположительные опухолевые клетки не выявлен [17, 28, 29]. Важно также отметить, что антитела, чаще всего применяемые для определения эритропоэтиновых рецепторов, не обладают достаточной специфичностью, что делает непригодным иммуногистохимический метод для определения этих белков [30, 31]. Кроме того, известные исследования in vivo не показали повышения прогрессирования опухоли или снижения продолжительности жизни животных при их лечении стимуляторами эритропоэза [32-34].

Таким образом, можно сделать вывод о том, что в настоящее время недостаточно клинических данных для правильного выделения тех больных, которым назначение стимуляторов эритропоэза может принести вред.


Список литературы

  1. Albain KS, Crowley JJ, LeBlanc M. Survival determinants in extensive-stage non-small-cell lung cancer: the Southwest Oncology Group experience. J Clin Oncol 1991; 9: 1618-1626
  2. Wagner W, Hermann R, Hartlapp J. Prognostic value of hemoglobin concentrations in patients with advanced head and neck cancer treated with combined radio-chemotherapy and surgery. Strahlenthaerapie und Onkologie 2000; 176: 73-80
  3. Teicher BA, Hulden SA, al-Achi A. Classification of antineoplastic treatments by their differential toxicity towards putative oxygenated and hypoxic tumor subpopulations in vivo in the FSallC murine fibrosarcoma. Cancer Res 1990; 50: 1339-1344
  4. Brizel DM, Sibley GS, Prosnitz LR et al. Tumor hypoxia adversely affects the prognosis of carcinoma of the head and neck. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 38(2): 285-9
  5. Bohlius J, Wilson J, Seidenfeld J et al. Erythropoietin or darbepoetin for patients with cancer. Cochrane Database Syst Rev 2006; 3: CD003407
  6. Henke M., Laszig R., Rube C. et al. Erythropoietin to treat head and neck cancer patients with anaemia undergoing radiotherapy: randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2003; 362: 1255–60
  7. Henke M., Mattern D., Pepe M. et al. Do Erythropoietin Receptors on Cancer Cells Explain Unexpected Clinical Findings? J Clin Oncol 2006; 24:4708-4713
  8. Leyland-JonesB., Semiglazov V., Pawlicki M. et al. Maintaining Normal Hemoglobin Levels With Epoetin Alfa in Mainly Nonanemic Patients With Metastatic Breast Cancer Receiving First-Line Chemotherapy: A Survival Study. J Clin Oncol 2005; 23: 5960-5972
  9. Danish Head and Neck Cancer Group website. DAHANCA10 Interim Analysis. Issued: December 2006. Available from: http://conman.au.dk/dahanca/
  10. Amgen Inc. Results from a phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled study of darbepoetin alfa for the treatment of anemia in patients with active cancer not receiving chemotherapy or radiotherapy. Available from: http://www.climcalstudyresults.org/documents/company-study_2157_0.pdf
  11. Wright JR. Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Erythropoietin in Non-Small-Cell Lung Cancer With Disease-Related Anemia. J Clin Oncol 2007; 25: 1027-1032
  12. Batra S, Perelman N, Luck LR et al. Pediatric tumor cells express erythropoietin and a functional erythropoietin receptor that promotes angiogenesis and tumor cell survival. Lab Invest 2003; 83: 1477-87
  13. Dagnon K, Pacary E, Commo F et al. Expression of erythropoietin and erythropoietin receptor in non small cell lung carcinomas. Clin Cancer Res 2005; 11: 993-9
  14. Yasuda Y, Fujita Y, Matsuo T et al. Erythropoietin regulates tumour growth of human malignancies. Carcinogenesis 2003; 24: 1021-9
  15. Arcasoy MO, AminK ,Vollmer RT et al. Erythropoietin and erythropoietin receptor expression in human prostate cancer. Mod Pathol 2005; 18: 421-30
  16. Eccles TG, Patel A, Verma A et al. Erythropoietin and the erythropoietin receptor are expressed by papillary thyroid carcinoma from children and adolescents. Expression of erythropoietin receptor might be a favorable prognostic indicator. Ann Clin Lab Sci 2003; 33: 411-22
  17. Westphal G, Niederberger E, Blum C et al. Erythropoietin and G-CSF receptors in human tumor cells: expression and aspects regarding functionality. Tumori 2002; 88: 150-9
  18. Acs G, Acs P, Beckwith SM et al. Erythropoietin and erythropoietin receptor expression in human cancer. Cancer Res 2001; 61: 3561-5
  19. Acs G, Zhang PJ, Rebbeck TR et al. Immunohistochemical expression of erythropoietin and erythropoietin receptor in breast carcinoma. Cancer 2002; 95: 969-81
  20. Acs G, Xu X, Chu C, Acs P et al. Prognostic significance of erythropoietin expression in human endometrial carcinoma. Cancer 2004; 100, 23: 76-86
  21. YasudaY,MushaT,Tanaka H et al. Inhibition of erythropoietin signalling destroys xenografts of ovarian and uterine cancers in nude mice. Br J Cancer 2001; 84: 836-43
  22. YasudaY, FujitaY, Masuda S et al. Erythropoietin is involved in growth and angiogenesis in malignant tumours of female reproductive organs. Carcinogenesis 2002; 23: 1797-805
  23. Arcasoy MO, Jiang X, Haroon ZA. Expression of erythropoietin receptor splice variants in human cancer. Biochem Biophys Res Commun 2003; 307: 999-1007
  24. Arcasoy MO, Amin K, Karayal AF et al. Functional significance of erythropoietin receptor expression in breast cancer. Lab Invest 2002; 82: 911-8
  25. Westenfelder C, Baranowski RL. Erythropoietin stimulates proliferation of human renal carcinoma cells. Kidney Int 2000; 58: 647-57
  26. Lai SY, Childs EE, Xi S et al. Erythropoietin mediated activation of JAK-STAT signaling contributes to cellular invasion in head and neck squamous cell carcinoma. Oncogene 2005; 24: 4442-9
  27. MohyeldinA , Lu H, Dalgard C et al. Erythropoietin signaling promotes invasiveness of human head and neck squamous cell carcinoma. Neoplasia 2005; 7: 537-43
  28. Selzer E,Wacheck V, Kodym R et al. Erythropoietin receptor expression in human melanoma cells. Melanoma Res 2000; 10: 421-6
  29. Berdel WE, Oberberg D, Reufi B et al. Studies on the role of recombinant human erythropoietin in the growth regulation of human nonhematopoietic tumor cells in vitro. AnnHematol 1991; 63: 5-8
  30. Elliott S, Busse L, Bass MB et al. Anti-Epo receptor antibodies do not predict Epo receptor expression. Blood 2006; 107(5): 1892-5
  31. Brown WM, Maxwell P, Graham AN et al. Erythropoietin Receptor Expression in Non-Small Cell Lung Carcinoma: A Question of Antibody Specificity. Stem Cells 2007; 25(3): 718-22
  32. Hardee ME, Kirkpatrick JP, Shan S et al. Human recombinant erythropoietin (rEpo) has no effect on tumour growth or angiogenesis. Br J Cancer 2005; 93(12): 1350-5
  33. Ning S, Hartley C, Molineux G et al. Darbepoietin alfa potentiates the efficacy of radiation therapy in mice with corrected or uncorrected anemia. Cancer Res 2005; 65(1): 284-90
  34. Shannon AM, Bouchier-Hayes DJ, Condron CM, Toomey D. Correction of anaemia through the use of darbepoetin alfa improves chemotherapeutic outcome in a murine model of Lewis lung carcinoma. Br J Cancer 2005; 93(2): 224-32

Согласен Данный веб-сайт содержит информацию для специалистов в области медицины. В соответствии с действующим законодательством доступ к такой информации может быть предоставлен только медицинским и фармацевтическим работникам. Нажимая «Согласен», вы подтверждаете, что являетесь медицинским или фармацевтическим работником и берете на себя ответственность за последствия, вызванные возможным нарушением указанного ограничения. Информация на данном сайте не должна использоваться пациентами для самостоятельной диагностики и лечения и не может быть заменой очной консультации врача.

Сайт использует файлы cookies для более комфортной работы пользователя. Продолжая просмотр страниц сайта, вы соглашаетесь с использованием файлов cookies, а также с обработкой ваших персональных данных в соответствии с Политикой конфиденциальности.