Новое в визуальной диагностике рецидива
базально-клеточного рака кожи

Л.З. Вельшер, М.Л. Стаханов, С.Э. Цалко, Д.Н. Решетов, М.П. Мазурова

В работе рассмотрены перспективы нового метода неинвазивной диагностики рецидивов базально-клеточного рака кожи БКРК, в том числе при отсутствии признаков опухолевого роста. В основу определения пролиферативной активности положена регистрация интенсивности флюоресценции гематопорфиринов и их белковых соединений. Аппаратный комплекс для аутофлюоресцентной диагностики исследуемого участка поверхности биологической ткани разработан сотрудниками кафедры онкологии и лучевой терапии МГМСУ совместно с ООО «Дельтатех».

В исследовании принимало участие 192 пациента, которым не ранее 1-5 месяцев было проведено радикальное лечение злокачественной опухоли. Диагностировано 288 участков, подозрительных на наличие опухоли или имеющих грубые рубцовые изменения. При первичном лечении отмечались начальные стадии распространения опухоли Т1-2N0M0 у 240 (83,3%), T3N0M0 – 48 (16,7%). Преимущественный метод лечения в анамнезе – удаление – 231 (80,2%), в том числе: иссечение – 61 (21,2%), лазерная деструкция – 72 (25,0%), электрокоагуляция – 31 (10,8%), криодеструкция – 67 (23,2%). Исследуемые участки кожи были разделены на 2 группы: с визуальными признаками рецидива БКРК (149 больных) и без них (139). После исследования производилось обязательное цитологическое и гистологическое исследование опухоли или рубцово-измененной ткани, при рецидиве – лазерное удаление опухолевого узла.

Использование исследуемого метода не только позволяло подтвердить наличие опухолевых изменений, а также рецидива опухоли на субклинической стадии, но и уточнить истинные границы распространения опухоли. Сравнительная оценка результатов аутофлюоресцентного исследования наблюдаемых очагов с данными морфологического исследования свидетельствует о высокой степени их корреляции. Применение метода позволяет в 90,3% диагностировать рецидивную опухоль без инвазивного вмешательства.

---

Заболевания кожи, исключая меланому, занимают ведущую позицию в структуре злокачественных новообразований РФ (11,7%), опережая рак молочной железы (10,9%) и сравниваясь по частоте с раком лёгкого (11,6%). У мужского населения России рак кожи (9,6%) уступает раку легких (20,4%) и желудка (10,0%), у женщин частота рака кожи (13,6%) – по порядку следующая после рака молочной железы (20%). За последнее десятилетие заболеваемость раком кожи увеличилась на треть [1].

Среди злокачественных эпителиальных опухолей кожи превалирует базально-клеточный рак (БКРК) от 75 до 95% [2-6], преимущественно поражающий население старше 55 лет. Особенностью заболевания является высокая вероятность рецидива после первичного лечения – до 39%, фактически обязательного в жизни каждого второго пациента [7-11]. Несмотря на значительное поступательное движение онкологической науки и практики в последнее десятилетие, ни один из существующих современных методов лечения в перспективе не позволяет гарантировать отсутствие рецидива [12]. Кажущаяся простота визуальной диагностики опухолей наружной локализации, тем не менее, не делает удовлетворительной и своевременной возможность выявления рецидива БКРК [13-15]. Сложность оценки состояния тканей в зоне рубцовых изменений, как следствия предшествующего лечения первичного новообразования, приводит к нередким диагностическим ошибкам [16-18]. Высокая точность морфологического исследования, как гистологического, так и цитологического, не имеет перспективы при отсутствии визуально выявляемого очага. Нельзя положиться на морфологию и при определении границы опухоли на этапе предоперационной диагностики [17-21]. Изменение нашего мировоззрения, в том числе и отношения к собственному внешнему виду, наряду с современными критериями успешности лечения и прогноза, расценивается специалистами в качестве первоочередных мер по раннему выявлению рецидива. Особенные усилия сосредоточены на возможности высокоинформативной диагностики злокачественной опухоли кожи, равно и рецидива, неинвазивными способами [22].

На кафедре онкологии и лучевой терапии МГМСУ проведено исследование метода регистрации и анализа двухмерного аутофлюоресцентного изображения и подтверждена целесообразность и перспективность его при диагностике рецидива БКРК. Этот метод основан на регистрации аутофлюоресценции эндогенных порфиринов, концентрация которых в клетках злокачественных опухолей значительно возрастает.

Результаты исследований, проведенных на кафедре онкологии и лучевой терапии МГМСУ, подтвердили целесообразность и перспективность применения нового неинвазивного метода регистрации и анализа двухмерного аутофлюоресцентного изображения в диагностике рецидива БКРК.

Цель исследования: на основе метода регистрации и анализа двухмерного лазер-индуцированного аутофлюоресцентного изображения разработать технологию ранней диагностики рецидива БКРК.

Задачи исследования:

1. Изучение диагностических возможностей аутофлюоресцентного метода при обследовании пациентов после первичного лечения БКРК.
2. Определение возможности метода в уточняющей диагностике удаляемого с помощью лазера массива тканей при рецидиве БКРК.
3. Оценка возможности метода в выявлении рецидива БКРК на субклинической стадии его развития.

Материал и методы

Нами было обследовано 192 пациента от 30 до 89 лет, получивших с 2000 г. по 2005 г. радикальное лечение БКРК в отделениях опухолей головы и шеи, онкохирургии, лазерной хирургии, криохирургии, радиологии Центральной клинической больницы №2 им. Н.А. Семашко ОАО «РЖД». У обследуемого контингента выявлено 288 участков кожи, подозрительных на рецидивную опухоль, так как у 38 пациентов (19,8%) была множественная форма рака с 2-6 очагами опухоли. Время, прошедшее от радикального лечения до нашего исследования, составляло от 1 месяца до 5 лет.

Разделение по половому признаку: мужчин 107 (55,7%), женщин 85 (44,3%). Большинство больных (65,6%) было старше 61 года.

Лучевая терапия по поводу первичной опухоли была выполнена в 55 (19,1%) случаях, местное химиотерапевтическое воздействие – 2 (0,7%), удаление – 231 (80,2%), в том числе: иссечение – 61 (21,2%), лазерная деструкция – 72 (25,0%), электрокоагуляция – 31 (10,8%), криодеструкция – 67 (23,2%).

Распространенность первичной опухоли оценивалась по сведениям, имевшимся в первичной медицинской документации, и соответствовала: Т1N0M0 – 146 (50,7%) случаев, Т2N0M0 – 94 (32,6%), Т3N0M0 – 48 (16,7%).

Все исследуемые участки кожи были нами разделены на две группы: в первую с визуальными проявлениями рецидива БКРК включено 149 (51,7%) случаев, во вторую группу без признаков рецидивной опухоли на фоне рубцовых изменений – 139 (48,3%).

В группе с определяемыми рецидивами преобладали опухолевая и язвенная формы, 53 (35,6%) и 45 (30,2%), соответственно. Реже наблюдались поверхностная – 29 (19,5%), склеродермоподобная – 20 (13,4%), пигментная формы – 2 (1,3%). Рецидивы от 0,5 до 2 см диагностированы в 84 (56,4%); от 2,5 до 5 см – в 47 (31,5%); более 5 см – в 18 (12,1%) случаях. Не отмечалось прорастания опухоли в подлежащие ткани, метастатического поражения регионарных лимфатических узлов и других органов.

Аппаратный комплекс для аутофлюоресцентной диагностики исследуемого участка поверхности биологической ткани разработан сотрудниками кафедры онкологии и лучевой терапии МГМСУ совместно с ООО «Дельтатех». В основу определения пролиферативной активности положена регистрация интенсивности флюоресценции гематопорфиринов и их белковых соединений. Возбуждение флюоресценции возникало на воздействие длинноволнового излучения (635 нм), способствующее инициации флюоресценции эндогенных порфиринов и их комплексов с белками и не возбуждающее флюоресценцию других эндогенных флюорофоров. Исследования каждого образования без предварительного введения экзогенных флюорофоров или стимуляторов эндогенных порфиринов проводились в течение 1 минуты, после чего производились обязательные цитологическое и гистологическое исследования опухоли или рубцово-измененной ткани, при рецидиве – лазерное удаление опухолевого узла.

Полученные результаты

1 группа

При исследовании 149 участков кожи с рецидивными опухолями нами отмечено несколько вариантов аутофлюоресцентного изображения в сравнении с сигналом, исходящим от неизменённой кожи, окружающей опухоль:

- повышение яркости свечения и интенсивности сигнала;
- отсутствие изменений яркости и интенсивности;
- снижение интенсивности.

Повышение яркости свечения и интенсивности сигнала на 35-74% по сравнению с нормальной кожей, в среднем на 45%, отмечено у абсолютного большинства пациентов из этой группы – 138 (92,6%).

Отсутствие изменения регистрируемой лазер-индуцированной аутофлюоресценции отмечено в 9 (6,0%) случаях, что нами расценивалось как ложноотрицательный результат, потому как при морфологическом исследовании в указанных зонах отмечено наличие опухолевой ткани: 5 случаев солидного варианта, 4 – солидно-аденоидного. Данная картина была характерна для пожилых пациентов с длительным медленно прогрессирующим ростом опухоли и, как мы считаем, была обусловлена, низкой пролиферативной активностью опухоли.

Снижение интенсивности аутофлюоресцентного сигнала на 25-28% было отмечено при пигментной форме рецидива БКРК в 2 (1,3%) случаях.

Кроме того, что в большинстве случаев наличие рецидивной опухоли коррелировало с увеличением яркости и интенсивности аутофлюоресцентного сигнала, в 37 (24,8%) случаях имелось распространение области повышенной флюоресценции за пределы видимых границ опухоли на 0,3-0,5 см (до 1 см). Визуальное и пальпаторное исследования не подтверждали распространение опухоли, но во всех случаях изучения послеоперационного материала процесс был верифицирован морфологически. Лазерное иссечение опухоли предусматривало отступление на 1см от границ, определяемых при флюоресцентном исследовании. Достоверной зависимости между явлением распространения зоны аутофлюоресценции и гистологическим типом рецидива БКРК выявлено не было, но это наблюдалось у 23 пациентов (43,4%) с опухолевой формой и у 7 (35%) со склеродермоподобной.

Таким образом, использование исследуемого метода не только позволяло подтвердить наличие опухолевых изменений, но и уточнить истинные границы распространения опухоли.

2 группа

При исследовании 139 (48,3%) рубцово-изменённых участков кожи без визуальных признаков рецидива также отмечалось снижение или повышение яркости свечения и интенсивности сигнала.

Зафиксировано повышение интенсивности флюоресценции зоны рубцовых изменений на 35-46% по сравнению с нормой для данной области в 23 (16,5%) случаях. В 14 (60,9%) морфологически был подтверждён рецидив рака на субклинической стадии. В 4 (17,4%) случаях выявлен продолженный рост БКРК на доклинической стадии в ранние сроки после проведения первичного лечения – от 2 до 4 мес. Выявлялись при аутофлюоресцентном исследовании размытые с неровными краями зоны повышенного свечения на фоне послеоперационного рубца. Интенсивность флюоресценции в этих зонах превышала 35%. При гистологическом исследовании опухолевых клеток не обнаружено, в 2-х случаях – гипертрофический и в 1 – келлоидный рубцы. Мы объясняем повышение интенсивности флюоресценции чрезвычайно высокой активностью фибробластов, продуцирующих коллаген, и расцениваем как ложноположительный результат. Считаем, что в 2-х случаях из 5-ти пролиферативная активность ткани не пришла к физиологической норме, и поэтому наше исследование было несвоевременным.

В группе из 139 участков рубцовых изменений кожи основная масса – 116 (83,5%) – были представлены на аутофлюоресцентном изображении однородной тенью со снижением яркости в среднем на 12%. Аутофлюоресцентное изображение совпадало с размерами и формой рубца. Последующее морфологическое исследование исключило рецидив в 112 (96,5%) случаях. В 4 (3,4%) случаях при гистологическом исследовании выявлен рецидив БКРК, что расценено нами как ложноотрицательный результат. Мы объясняем это глубоким расположением опухоли под собственно дермой с вовлечением подкожно-жировой клетчатки, что и снижало интенсивность флюоресцентного излучения опухолевых клеток.

Выводы

Сравнительная оценка результатов аутофлюоресцентного исследования наблюдаемых очагов с данными морфологического исследования свидетельствует о высокой степени их корреляции. Применение метода позволяет в 90,3% диагностировать рецидивную опухоль без инвазивного вмешательства. Ложноотрицательные результаты отмечены в 8,0% (23 случая), ложноположительные – в 1,7% (5 случаев). Метод аутофлюоресцентной диагностики с высокой степенью достоверности определяет невизуализуемые границы опухолевого роста, а также позволяет определить рецидив опухоли на субклинической стадии.

Список литературы

1. Злокачественные новообразования в России в 2008 году (заболеваемость и смертность) Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий», 2010. - 256 с.: ил.
2. Курдина М.И., Денисов Л.Е. Вестн дерматол 1992; 11: 12: 65-68.
3. Хлебникова А.Н., Казанцева И.А. Гистологические варианты базально-клеточного рака кожи. Рос журн кож венер болезней 2000; 2: 4-8.
4. Boring C.C., Squires T.S., Tong A. Cancer Statistics 1991.
5. Preston D.S., Stern R.S. N Engl J Med 1992; 327: 23: 1649-1662.
6. Fleming I.D., Amonette R., Monaghan T., Fleming M.D. Cancer 1995; 75: Suppl. 2: 699-704.
7. Кусов В.В. Изучение некоторых причин развития и усовершенствование методов лечения рецидивов базалиомы кожи: Дис. канд. мед. наук. М 1990.
8. Писклакова Т.П., Ильин И.Г. Пролиферативные заболевания кожи. М 1991; 43-47.
9. Гармонов А.А., Дубенский В.В. Метаболические и иммунные нарушения у больных базально-клеточным раком кожи и их лечение с помощью радиоволновой хирургии и интерферона. Рос журн кож венер болезней 2003; 3: 8-13.
10. Dixon A.Y., Lee S.H., McGregor P.H. Factors predictive of recurrence of basal cell carcinoma. Am J Dermatopathoi 1989; 11: 222-232.
11. Silverman M.K., Kopf A.W., Grin C.M. et al. Reccurrence rates of treated basal cell carcinomas. Overview J Dermatol Surg Oncol 1991; 17: 713-718.
12. Айвазов А.Г. Совершенствование методов диагностики и лечения базально-клеточного рака кожи: Дис. канд. мед. наук. Тверь 2002; 120.
13. Максимова Н.Е., Шабанов А.М. Прогнозирование частоты рецидивов базалиом. Актуальные проблемы пато- и морфогенеза. Системные аспекты патологии и вопросы преподавания патологической анатомии: Сб. трудов. науч. конф., посвящ. 100-летию каф. патол. анатомии. Ст.-Петерб. гос. мед. ун-та им. И.П. Павлова. Ст-Петербург 1999; 46-47.
14. Журавель В.Г. К вопросу о лечении больных базально-клеточным и плоскоклеточным раком кожи. Рос журн кожн венер болезней 1999; 3: 4-7.
15. Шенталь В.В., Пустынский И.Н., Малаев С.Г. Рак кожи. Мед помощь 2000; 4: 6-10.
16. Малишевская Н.П. Ошибки в клинической диагностике злокачественных новообразований кожи: Пособие для врачей. Екатеринбург 1997.
17. Jackson R., Adams R. Horrifying basal cell carcinoma: A study of 33 cases and a comparison with 435 non-horror cases and a report on four metastatic cases. J Surg Oncol 1973; 115.
18. Koplin L., Zarem H.A. Recurrent basal cell carcinoma. A review concerning the incidence, behavior and management of recurrent basal cell carcinoma with emphasis on the incompletely excised lesion. Plast Reconstr Surg 1980; 65: 5: 656-664.
19. Ежова М.Н., Третьякова Е.И. Клинико-морфологические особенности базально-клеточного рака кожи у жителей Московской области и результаты его лечения. Рос журн кож вен болезней 1998; 4: 17-21.
20. Беренбейн Б.А., Теодор И.Л., Шатохина С.Н. и др. Цитоморфологический метод диагностики эпителиальных новообразований кожи: Метод. рекомендации МЗ РСФСР. М 1989; 13.
21. Пальцев М.А, Потекаев Н.Н., Казанцева И.А. и др. Клинико-морфологическая диагностика заболеваний кожи (атлас). М: Медицина 2004; 432.
22. Эскин В.Г. Регистрация двухмерного аутофлюоресцентного изображения в диагностике опухолей кожи: Дис. канд. мед. наук. М 2002.