Журнал
ONCOLOGY.RU

Изолированная химиоперфузия легкого
по поводу метастазов солидных опухолей

Левченко Е.В., Сенчик К.Ю., Барчук А.С., Лемехов В.Г., Тимофеева Е.С., Дунаевский И.В., Гельфонд В.М., Горохов Л.В., Арсеньев А.И., Раджабова З.А., Ергнян С.М., Долгопольский М.Н., Моисеенко В.М.

ФГУ «Научно-исследовательский институт онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России,
отделение торакальной онкологии, Санкт-Петербург, Россия

Контакты: Левченко Е.В., e-mail:

Опубликовано: Журнал «Онкохирургия», 2012, том 4, №3.


В период с февраля 2007 г. по май 2011 г. 37 больным с изолированным метастатическим поражением легких (мягкотканная саркома – 9, остеосаркома – 3, хондросаркома – 2, меланома кожи – 2, саркома матки – 2, рак почки – 4, слюнной железы – 3, прямой кишки – 6, толстой кишки – 1, молочной железы – 2, эндометрия – 1, шейки матки – 2) выполнено 50 нормотермических (37°С) изолированных химиоперфузий легкого (ИХПЛ) с метастазэктомией, из них 28 – с мелфаланом (30 мг – 1; 45 мг – 3; 50 мг – 24) и 22 – с цисплатином (135 мг/м2). Трем больным выполнены гипертермические (42°С) ИХПЛ с мелфаланом в дозе 45 мг. Время перфузии легкого составило 30 мин. Средний возраст больных – 42 года (от 18 до 61).

Летальных исходов не было. Отмечались следующие осложнения нормотермической ИХПЛ: постперфузионный интерстициальный отек легкого – у 7 больных (13,2%), отек доли легкого – у 1 (1,9%), анемия – у 10 (18,9%), тошнота – у 4 (7,5%), рвота – у 4 (7,5%), мерцательная аритмия – у 2 (3,8%), мелкоочаговая пневмония – у 1 (1,9%), хилоторакс – у 1 (1,9%). Все осложнения купированы консервативно. У одного больного произведена срочная операция по поводу внутриплеврального кровотечения. После проведения гипертермической ИХПЛ у всех трех больных в раннем послеоперационном периоде возник интерстициальный постперфузионный отек легкого. Одной пациентке в связи с тяжелой дыхательной недостаточностью была произведена повторная интубация трахеи и проведена длительная искусственная вентиляция легких.

Медиана наблюдения больных составила 17 мес. Без признаков рецидива живы 30 пациентов. У семи больных выявлено прогрессирование заболевания, пятеро из них умерли.

Выводы. ИХПЛ мелфаланом или цисплатином является процедурой воспроизводимой, относительно безопасной и хорошо переносимой. Проведение гипертермической ИХПЛ сопряжено с высоким риском развития послеоперационных осложнений. ИХПЛ может рассматриваться как возможный компонент комплексной терапии пациентов с изолированным метастатическим поражением легких, способный улучшить качество и увеличить продолжительность жизни больных, особенно при исчерпанности других методов терапии.

Ключевые слова: изолированная химиоперфузия легкого, метастазэктомия, метастатическое поражение легких, мелфалан, цисплатин.


Введение

Метастазирование злокачественных опухолей является одной из важнейших проблем современной онкологии. Наличие отдаленных метастазов рассматривается как основной признак генерализации опухолевого процесса. В то же время, по данным разных авторов, изолированное метастатическое поражение легких выявляется у 6-35% больных злокачественными новообразованиями. При этом наиболее часто поражение легких определяется при хорионэпителиоме, меланоме, остеогенной саркоме, раке почки и опухолях яичка [1-3].

Неудовлетворительные результаты только хирургического лечения метастатического поражения легких обусловливают поиск и разработку новых альтернативных, в т.ч. комбинированных, подходов к лечению данной категории больных.

Изолированная химиоперфузия легкого (ИХПЛ) представляет собой хирургическую процедуру, в процессе которой происходит временное выключение легкого из кровообращения и перфузия его модифицированным физиологическим раствором, содержащим высокие концентрации противоопухолевого препарата, что позволяет осуществить доставку высоких доз цитостатика в легкое, избегая при этом системного воздействия препарата [4-6].

Материалы и методы

Изучив имеющийся мировой опыт проведения ИХПЛ с различными цитостатиками, в НИИ онкологии им Н.Н. Петрова в феврале 2007 г. было начато исследование возможности применения ИХПЛ мелфаланом или цисплатином в сочетании с полным хирургическим удалением метастатических очагов из легкого для лечения пациентов с изолированным метастатическим поражением легких.

В период с февраля 2007 г. по май 2011 г. выполнено 53 ИХПЛ 37 пациентам.

Шестнадцати больным произведены билатеральные перфузии с интервалом от 1 до 16 мес. Для проведения изолированной нормотермической (37°С) перфузии легкого использовали противоопухолевый препарат мелфалан в дозе 30 мг (2 перфузии), 45 мг (3 перфузии) и 50 мг (23 перфузии) или цисплатин в дозе 120 до 280 мг (22 перфузии). У трех больных была выполнена гипертермическая ИХПЛ мелфаланом в дозе 45 мг при температуре перфузионного раствора 42°С.

Среди больных преобладали женщины – 74,7% (28), мужчины составили 24,3% (9). Пациенты оперированы в возрасте от 18 до 61 года (средний возраст – 42 года). Основными критериями включения больных для проведения ИХЛП в сочетании с метастазэктомией были: контроль над первичной опухолью либо возможность радикального ее удаления во время симультантной операции, метастатическое поражение только легких, первичная или индуцированная резистентность к проведению системной химиотерапии, возможность выполнения полного удаления всех метастатических очагов из ткани легкого, общее удовлетворительное состояние больного (активность по шкале Карновского 80-100%; ECOG 0-1), достаточные кардиопульмональные резервы организма пациента (ОФВ1 >75% от Н, данные ЭКГ в пределах нормы); адекватная функция печени (АЛТ ≤2,5 × вН, АСТ ≤2,5 × вН), почек (креатинин <1,5 × вН) и красного костного мозга (гранулоциты >2×109/л, тромбоциты >150×109/л).

Сроки от начала лечения первичной опухоли до выявления метастатического поражения легких составили от 1 мес. до 8 лет. У шести больных метастатическое поражение легких было выявлено во время диагностики первичной опухоли. В среднем время до прогрессирования заболевания (ВПЗ) составило 19,3 мес. Клиническая характеристика больных представлена в таблице 1.

Таблица 1. Клиническая характеристика больных

Патогистологические варианты первичной опухоли пациентов, включенных в исследование, отражены в таблице 2.

Таблица 2. Патогистологические варианты первичной опухоли у пациентов

По данным рентгенологического исследования и компьютерной томографии органов грудной клетки количество метастатических очагов в легких у пациентов определялось от 1 до 15, составляя в среднем 3,9±3,5.

Предложена оригинальная методика ИХПЛ (патент №2406453 от 20 декабря 2010 года), заключающаяся в следующем: после торакотомии и ревизии органов плевральной полости производили заднюю медиастинотомию, выделение и временное пережатие на время перфузии доступных бронхиальных сосудов. После выполнения продольной перикардотомии осуществляли выделение устьев легочной артерии и обеих легочных вен. Внутривенно системно вводили гепарин из расчета 100 ЕД/кг. Выполняли пережатие легочных сосудов при помощи зажимов и установку канюль в просвет сосудов. Производили изолированную перфузию легкого раствором мелфалана или цисплатина в течение 30 мин. при температуре перфузата 37°С или 42°С. В качестве перфузионной среды использовали физиологический раствор NaCl в объеме 1000 мл. Для осуществления перфузии применяли следующее оборудование: мембранный оксигенатор, теплообменник, центрифужный насос, канюли (прямая 6 Fr и изогнутая 8 Fr) и поливинилхлоридные магистрали (рис.1). Мембранный оксигенатор был включен в перфузионный контур с целью создания гипероксии перфузируемого раствора. В оксигенатор осуществляли подачу кислорода FiO2 100% c объемной скоростью 180-220 мл/мин. Также для создания гипероксии в перфузируемом легком проводили высокочастотную вентиляцию легкого увлажненной кислородной смесью FiO2 40%, Peep +5 см Н2О с частотой от 50 до 100 вдохов в минуту. Объемная скорость ИХПЛ составила 180-220 мл/мин. Перфузия завершалась «отмыванием» перфузируемого легкого от цитостатика 2000 мл 0,9% раствора NaCl, ушиванием мест канюляции сосудов, включением легкого в кровообращение и введением раствора протамина сульфата из расчета 1,5 мг на каждые 100 ЕД гепарина с целью нейтрализации последнего.

Рисунок 1

Рисунок 1

Удаление всех пальпируемых метастатических очагов, которые были определены и картированы во время ревизии легкого, как правило, производили после проведения процедуры ИХПЛ. У семи больных метастазэктомия предшествовала ИХПЛ. У одного это было связано с клиникой легочного кровотечения, осложнившего течение метастатического процесса, в шести – с мягко-эластической консистенцией небольших по размеру (0,3-1,0 см) образований, что существенно могло затруднить определение их локализации в условиях отечности легочной паренхимы после ИХПЛ.

Для удаления метастатических опухолей из ткани легкого применяли сшивающие аппараты УО-40, УО-60 или прецизионную технику с последующим ушиванием легочной паренхимы непрерывным обвивным швом (викрил 3/0). Среднее число удаленных метастазов составило 6,1±4,5 (от 1 до 18). Анатомические резекции сегментов легких были выполнены у 2 пациентов. У десяти больных метатстазэктомия сочеталась с типичной лобэктомией. Одной пациентке произведена верхняя лобэктомия справа с циркулярной резекцией правого главного и промежуточного бронхов. Больному, у которого один из метастатических очагов занимал практически весь гемиторакс (размер этого образования составил 28×21×10 см) и исходил из нижней доли левого легкого, было выполнено удаление данного образования с частичной плеврэктомией с ИХПЛ и удалением других метастатических очагов из остающейся паренхимы легкого (рис.2).

Рисунок 2

Рисунок 2

У четырех пациентов были произведены симультантные хирургические вмешательства. Одной больной по поводу 4-го рецидива синовиальной саркомы мягких тканей подключичной области слева и метастатических изменений в легких была выполнена межлопаточная ампутация левой верхней конечности и ИХПЛ левого легкого с метастазэктомией. Другому пациенту с опухолью Аскина 5-го ребра слева и метастазами в легких после 6 циклов системной полихимиотерапии была произведена блок-резекция грудной стенки слева с резекцией легкого, изолированная химиоперфузия левого легкого с удалением метастатических очагов из легочной ткани. Двум больным, один из которых страдал остеосаркомой, а другой – примитивной нейроэктодермальной опухолью мягких тканей, выполнено иссечение местного рецидива опухоли и ИХПЛ.

Результаты

Летальных исходов во время операции и в послеоперационном периоде отмечено не было. Длительность хирургических вмешательств составила 229,2±47,4 мин. со средней кровопотерей 424,4 мл.

Осложнения, возникшие у больных после проведения ИХПЛ мелфаланом или цисплатином, можно условно подразделить на осложнения, связанные с процедурой перфузии, возникшие из-за применения цитостатика, а также осложнения, не связанные с химиоперфузией легкого (таблица 3).

Таблица 3. Осложнения ИХПЛ мелфаланом или цисплатином

Особенностью течения послеоперационного периода после проведения ИХПЛ является возникновение постперфузионного интерстициального отека легкого у некоторых больных. Рентгенологически данная особенность проявляется неоднородной инфильтрацией легочной ткани (рис.3).

Рисунок 3

Рисунок 3

Постперфузионный интерстициальный отек легкого клинически характеризуется дыхательной недостаточностью разной степени выраженности с изменениями газового состава крови – гипоксемией и гиперкапнией. У всех трех больных с гипертермической (42°С) ИХПЛ мелфаланом интраоперационно и в раннем послеоперационном периоде был отмечен постперфузионный интерстициальный отек легкого, определяемый клинически и рентгенологически. Одному на фоне отека легкого и развившегося респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ) в раннем послеоперационном периоде потребовалась повторная интубация и проведение длительной искусственной вентиляции легких до устранения явлений дыхательной недостаточности.

Все послеоперационные осложнения купированы при помощи консервативных мероприятий. Одна пациентка через 5 часов после операции была подвергнута срочной реторакотомии по поводу внутриплеврального кровотечения.

Медиана наблюдения больных составила 17 мес. (от 1 до 50). Тридцать пациентов живы без признаков рецидива метастатических изменений в перфузированных легких. У семи пациентов в процессе динамического наблюдения выявлено прогрессирование заболевания, пятеро из них умерли от дальнейшей генерализации опухолевого процесса.

Обсуждение

В настоящее время, учитывая стремительное развитие онкологии и появление современных противоопухолевых препаратов различного механизма действия, открываются новые перспективы в лечении больных с генерализацией опухолевого процесса. Тем не менее, применение хирургического метода при изолированном метастатическом поражении легких продиктовано ограниченной чувствительностью ряда злокачественных новообразований к системной химиотерапии, и он остается единственным методом воздействия для пациентов с исчерпанными возможностями использования консервативных методов.

Таблица 4. Динамическое наблюдение больных после ИХПЛ

Необходимыми условиями при выборе хирургического метода в лечении больных с метастатическим поражением легких принято считать: полный контроль над первичной опухолью, отсутствие экстраторакальных метастазов и возможность полного удаления всех очагов с возможно минимальным операционным риском [6-8]. Пятилетняя выживаемость больных после полного удаления легочных метастазов составляет от 20% до 40% [9]. При этом кандидатами для оперативного лечения чаще всего являются пациенты с одиночными или единичными метастазами в легких. Однако даже при таком тщательном отборе больных отдаленные результаты метастазэктомии оцениваются как неудовлетворительные. Более чем у трети оперированных больных развивается рецидив метастатического поражения в легких [10], что, по мнению большинства авторов, обусловлено наличием субклинических недиагностируемых микрометастазов в ткани легкого уже на момент хирургического вмешательства [6, 8]. В ряде случаев при рецидивировании метастатического поражения в легких приходится выполнять повторные оперативные вмешательства, которые отличаются повышенной травматичностью и осложненным послеоперационным течением.

В этой связи весьма перспективным представляется сочетание хирургического подхода с изолированной перфузией органа цитостатиком в дозе, превышающей его лечебную концентрацию при системном введении. В пользу этого подхода свидетельствует дозо-зависимый эффект некоторых противоопухолевых препаратов, прежде всего алкилирующих агентов, при системной химиотерапии большинства злокачественных новообразований и доказанная клиническая эффективность изолированной регионарной перфузии конечностей при опухолях мягких тканей и меланоме [11].

Впервые методика изолированной химиоперфузии легких у человека была применена в 1958 г. О. Creech и соавт. при лечении 7 больных с карциномой легкого. Данный способ перфузии обоих легких с использованием двух аппаратов искусственного кровообращения не получил широкого применения из-за сложности и травматичности [12].

В начале 60-х гг. в Институте нормальной физиологии АН СССР группой исследователей из Московского научно-исследовательского онкологического института имени П.А. Герцена во главе с А.Н. Новиковым в эксперименте на собаках была разработана более рациональная методика перфузии легкого или его долей. Эта техника перфузии теми же авторами была применена для лечения 7 больных раком легкого как этап комбинированного лечения перед радикальной хирургической операцией. Для перфузии были использованы препараты ТиоТЭФ и бензотэф в дозе 150 мг и выше. Осложнений во время операции и в послеоперационном периоде отмечено не было [13, 14].

С 1993 г. после разработки методики изолированной перфузии одного легкого у крысы начались основные исследования возможности применения данного метода при метастатическом поражении легких. На животных моделях с перевивными опухолями для лечения легочных метастазов при помощи ИХПЛ было апробировано несколько химиотерапевтических средств: доксорубицин, мелфалан, цисплатин, флуоксиридин, гемцитабин и ФНО-α. Некоторые из них оказались весьма перспективными в отношении дальнейшего их использования у человека. Эти исследования показали, что после проведения перфузии цитостатик в ткани легкого определялся в концентрации, значительно превышающей таковую при внутривенном введении препарата. При наблюдении отмечалось уменьшение количества метастатических очагов [15-20]. В некоторых работах было зафиксировано, что применение изолированной перфузии легкого приводит к увеличению выживаемости животных по сравнению с контрольной группой [16, 21].

Однако до настоящего времени в литературе имеется лишь небольшое число работ по применению ИХПЛ в лечении больных с изолированным метастатическим поражением легких. Большинство этих исследований посвящено лечению нерезектабельных форм и направлено на изучение возможности применения различных противоопухолевых препаратов в условиях нормо- и гипертермии. [22-24]. Полученные авторами результаты указывают на то, что ИХПЛ является процедурой достаточно эффективной, воспроизводимой и технически относительно безопасной, способной улучшить качество и увеличить продолжительность жизни пациентов [4, 5, 22-25].

Учитывая изложенное, можно прийти к заключению, что целесообразность хирургического лечения изолированного метастатического поражения легких не вызывает сомнений. Сочетание хирургического метода и ИХПЛ направлено на улучшение результатов лечения таких больных – продление ремиссии, а у некоторых пациентов и стойкое выздоровление. Однако в этой проблеме пока остается много нерешенных вопросов. Какой противоопухолевый препарат и в какой дозе использовать для ИХПЛ, при каких температурных условиях (нормо- или умеренной гипертермии) и на протяжении какого времени? Какие факторы могут способствовать усилению цитостатического действия противоопухолевых препаратов во время перфузии легкого?

В нашей работе для проведения ИХПЛ применяли препараты мелфалан и цисплатин. Мы не ставили целью настоящего исследования сравнение противоопухолевой активности используемых цитостатиков. Главной задачей явилась оценка возможности выполнения и безопасности данной процедуры. Несомненно, что выбор химиопрепарата для проведения ИХПЛ должен быть основан на предполагаемой чувствительности опухоли. С другой стороны, ИХПЛ с использованием высоких доз цитостатика можно рассматривать как способ преодоления химиорезистентности опухоли. Но насколько высокую дозу цитостатика можно использовать для проведения ИХПЛ у человека? В работе J.V. Henriks и соавт. [16] было установлено, что максимально переносимая доза мелфалана для проведения ИХПЛ составляет 60 мг при температуре раствора 37°С и 45 мг при температуре 42°С. В дальнейшем этой же группой исследователей была дополнительно изучена токсичность мелфалана при выполнении ИХПЛ в условиях гипертермии и определена максимально переносимая доза мелфалана для осуществления ИХПЛ – 45 мг при температуре раствора 37°С [26].

В нашем исследовании для проведения гипертермической (42°С) ИХПЛ использован мелфалан в дозе 45 мг. У всех трех больных, которым выполняли гипертемическую перфузию легкого, в раннем послеоперационном периоде было зафиксировано развитие постперфузионного интерстициального отека легкого с явлениями дыхательной недостаточности разной степени выраженности, вплоть до развития РДСВ у одной пациентки. Таким образом, можно сделать вывод, что проведение ИХПЛ при температуре раствора 42°С сопряжено с высоким риском развития интра- и послеоперационных осложнений.

Учитывая эти результаты, все дальнейшие перфузии с мелфаланом и цисплатином выполняли при температуре перфузионного раствора 37°С. Для нормотермической (37°С) ИХПЛ использовали мелфалан в дозе 30, 45 и 50 мг.

Известно, что для проведения ИХПЛ G.B. Ratto и соавт. использовали 200 мг/м2 цисплатина [25], а C. Schroder и соавт. применяли дозу, равную 70 мг/м2 [5]. Доза цисплатина в нашем исследовании в среднем составила 135 мг/м2 (от 120 до 280 мг).

Необходимо отметить, что количество цитостатика, применяемого для ИХПЛ, может оказывать влияние на риски развития интерстициального отека легкого. У трех из семи больных, которым выполнялась ИХПЛ 250 мг цисплатина, а также у одного пациента, у которого для проведения ИХПЛ применяли циспланин в дозе 280 мг, в раннем послеоперационном периоде рентгенологически и клинически было зафиксировано возникновение интерстициального отека легкого, сопровождавшегося дыхательной недостаточностью. Таким образом, можно предположить, что доза цисплатина не должна превышать 250 мг.

Время проведения ИХПЛ мелфаланом или цисплатином составило 30 мин. Задачей нашего исследования не являлся поиск оптимального времени перфузии легкого. Данный промежуток времени был выбран для ИХПЛ, опираясь на опыт зарубежных коллег, в частности, J.M. Hendriks и соавт. [16].

С целью усиления цитостатического действия химиопрепаратов во время проведения ИХПЛ в оксигенатор осуществляли подачу кислорода FiO2 100%. Известно, что и гипероксия обладает выраженным противоопухолевым эффектом за счет образования активных форм кислорода, которые могут непосредственно повреждать опухолевые клетки, вызывая чрезмерный оксидативный стресс, а также за счет изменения экспрессии генов, ответственных за неоангиогенез и апоптоз, и стимуляции TNF-α и интерлейкина-1beta [27, 28]. Таким образом, гипероксию мы рассматривали как дополнительный противоопухолевый агент при проведении ИХПЛ цитостатиком.

Использование гипертермии в качестве дополнительного противоопухолевого фактора весьма привлекательно. Доказано, что гипертермия увеличивает поглощение опухолевыми клетками цитостатиков и повышает цитотоксическое действие таких противоопухолевых препаратов, как цисплатин, доксорубицин, митомицин С и др. [17]. С другой стороны, при применении умеренной гипертермии перфузионного раствора (42°С) при ИХПЛ, как было отмечено ранее, резко возрастает риск развития послеоперационных осложнений [26].

Другим важнейшим обстоятельством, способным повлиять на результаты ИХПЛ, безусловно, является отбор пациентов. В нашем исследовании практически у всех больных известные способы консервативной терапии были уже реализованы на предыдущих этапах лечения, у 7 – в сочетании с хирургической метастазэктомией из легкого.

Самым сложным в этой проблеме остается вопрос, на который еще предстоит ответить: кому же показана ИХПЛ? С одной стороны – ожидаемо лучшие результаты в группе больных с единичными метастазами высокодифференцированной опухоли с длительным безрецидивным периодом, с другой – доказанная эффективность хирургического метода у этой категории пациентов. Вопрос: «Имеет ли преимущества ИХПЛ в сравнении с просто метастазэктомией?» является чрезвычайно сложным и лежит в плоскости этических отношений. Мы не могли выполнять пациентам с билатеральным поражением легких с одной стороны ИХПЛ, а с другой – только метастазэктомию, хотя у одной пациентки после комбинированного лечения синовиальной саркомы левой нижней конечности по поводу метастастических изменений в обоих легких выполнена ИХПЛ справа, верхняя лобэктомия и метастазэктомия из средней и нижней долей. С учетом редуцированного объема сосудистого русла правого легкого и высокого риска развития его отека во время ИХП левого легкого, через 4 мес. мы произвели хирургическое удаление метастатических очагов из ткани легкого без химиоперфузии. Через 11 мес. было выявлено рецидивное метастатическое поражение левого легкого, по поводу которого выполнена реторакотомия, ИХПЛ с метастазэктомией. Пациентка осмотрена через 50 мес. после ИХПЛ справа и 34 мес. ИХПЛ слева соответственно – признаков прогрессирования опухоли не выявлено.

Таким образом, необходимы дальнейшие экспериментальные и клинические исследования возможности применения ИХПЛ для лечения больных с изолированным метастатическим поражением легких, разработка и поиск оптимальных условий проведения ИХПЛ (выбор цитостатика или комбинации нескольких противоопухолевых агентов разного механизма действия, дозы препаратов, температурный режим, временной интервал и пр.) с целью увеличения эффективности и снижения риска развития осложнений.

Выводы

Нормотермическая ИХПЛ с мелфаланом или цисплатином является относительно безопасной процедурой, хорошо переносимой и воспроизводимой в высокоспециализированных стационарах; проведение гипертермической ИХПЛ с мелфаланом сопряжено с высоким риском возникновения интра- и послеоперационных осложнений; ИХПЛ с цитостатиками является локальным методом лечения и может рассматриваться как возможный компонент комплексной терапии пациентов с изолированным метастатическим поражением легких, способный улучшить качество и увеличить продолжительность жизни больных, особенно при исчерпанности других методов терапии; критерии индивидуального и группового отбора нозологических форм для ИХПЛ следует считать предметом дальнейшего изучения.


Литература

  1. Ахмедов Б.П. Метастатические опухоли. М.: Медицина. 1984; 188.
  2. Малаев С.Г., Полоцкий Б.Е. Метастатические опухоли легких. Энциклопедия клинической онкологии под ред. акад. РАН и РАМН, проф. М.И. Давыдова. М.: РЛС-2005; 193-195.
  3. Чиссов В.И., Трахтенберг А.Х., Пинкин О.В., Паршин В.Д. Метастатические опухоли легких. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2009; 160.
  4. Hendriks J.M.H., Van Schil P.E.Y., Van Oosterom A.A.T. et al. Isolated lung perfusion with melphalan prolongs survival in a rat model of metastatic pulmonary adenocarcinoma. Eur. Surg. Res. 1999; 31: 267-271.
  5. Schröder C., Fisher S., Pieck A.C. et al. Technique and results of hyperthermic isolated lung perfusion with high-doses of cisplatin for the treatment of surgically relapsing or unresectable lung sarcoma metastasis. Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2002; 22: 41-46.
  6. Van Schil P.E. Surgical treatment for pulmonary metastases. Acta. Clin. Belg. 2002; 57(6): 333-339.
  7. Thomford N.R., Woolner L.B., Clagett O.T. The surgical treatment of metastatic tumors in the lung. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1965; 49: 357-363.
  8. Van Schil P.E., Hendriks J.M., Van Putte B.P. et al. Isolated lung perfusion and related techniques for the treatment of pulmonary metastases. J. Cardiothorac. Surg. 2008; 33: 487-496.
  9. Pastorino U., Buyse M., Friedel G. et al. Long-term results of lung metastasectomy: prognostic analyses based on 5206 cases. The International Registry of Lung Metastases. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1997; 133: 37-49.
  10. Трахтенберг А.Х., Паршин В.Д., Пикин О.Д. Место хирургии в лечении метастазов легких. Материалы VI Всероссийского съезда онкологов. 2005; 1:338-339.
  11. Гафтон Г.И., Пхакадзе Н.Р., Сенчик К.Ю., Гельфонд В.М. Перспективные методы терапии больных саркомами мягких тканей конечностей. Практическая онкология. 2004; 5: 276-284.
  12. Creech O., Krementz E.T., Ryan R.F., Winblad J.N. Chemotherapy of cancer: regional perfusion utilizing an extracorporeal circuit. Ann. Surg. 1958; 148: 616-632.
  13. Новиков А.Н., Гарин Н.Д., Даниель-Бек К.В. и др. О химиотерапии злокачественных опухолей методом перфузии. Хирургия. 1965; 4: 3-9.
  14. Петерсон Б.Е., Страпнадко Е.Ф., Бычков М.Б. Регионарная химиотерапия рака легкого. Регионарная химиотерапия злокачественных опухолей, под редакцией Г.Е. Островерхова, Н.Н. Трапезникова. М.: Медицина. 1967; 229-246.
  15. Cheng C., Haouala A., Krueger T. et al. Drug uptake in a rodent sarcoma model after intravenous injection or isolated lung perfusion of free liposomal doxorubicin. Interact. Cardiovasc. Thorac. Surg. 2009; 8(6): 635-638.
  16. Hendriks J.M.H., Van Schil P.E.Y., Van Oosterom A.A.T. et al. Isolated lung perfusion with melphalan prolongs survival in a rat model of metastatic pulmonary adenocarcinoma. Eur. Surg. Res. 1999; 31: 267-271.
  17. Ng B., Lenert J.T., Weksler B. et al. Isolated lung perfusion with FUDR is an effective treatment for colorectal adenocarcinoma lung metastases in rats. Ann. Thorac. Surg. 1995; 59: 205-208.
  18. Tanaka T., Kaneda Y., Li T. et al. Digitonin enhances the antitumour effect of cisplatin during isolated lung perfusion. Ann. Thorac. Surg. 2001; 72: 1173-1178.
  19. Weksler B., Blumberg D., Lenert J.T. et al. Isolated single-lung perfusion with TNF-α in a rat sarcoma lung metastases model. Ann. Thorac. Surg. 1994; 58: 328-332.
  20. Weksler B., Lenert J., Ng B., Burt M. Isolated single lung perfusion with doxorubicin is effective in eradicating soft tissue sarcoma lung metastases in a rat model. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1994; 107: 50-54.
  21. Van Putte B.P., Hendrics J.M., Romijn S. et al. Toxicity and efficacy of isolated lunng perfusion with gemcitabine in rat model of pulmonary metastases. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2006; 54(2): 129-133.
  22. Burt M.E., Liu D., Abolhoda A. et al. Isolated lung perfusion for patients with unresectable metastases from sarcoma: a phase I trial. Ann. Thorac. Surg. 2000; 69: 1542-1549.
  23. Johnston M.R., Minchin R.F., Dawson C.A. Lung perfusion with chemotherapy in patients with unresectable metastatic sarcoma to the lung or diffuse bronchioloalveolar carcinoma. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1995; 110: 368-373.
  24. Putnam J.B.Jr. New and evolving treatment methods for pulmonary metastases. Semin. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2002; 14: 49-56.
  25. Ratto G.B., Toma S., Civalleri D. et al. Isolated lung perfusion with platinum in the treatment of pulmonary metastases from soft tissue sarcomas.J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1996; 112: 614-622.
  26. Grootenboers M.J., Schramel F.M., van Boven W.J. et al. Re-evaluation of toxity and long-termfollow-up of isolated lung perfusion with melfalan in patients with respectable pulmonary metastases: phase I and extentional trial. Ann. Thorac. Surg. 2007; 83: 1235-1236.
  27. Birkhaug Stuhr L.E., Raa1 A., Шyan A.M. et al. Hyperoxia retards growth and induces apoptosis, changes in vascular density and gene expression in transplanted gliomas in nude rats. J. Neurooncol. 2007; 85: 191-202.
  28. Lin H.C., Wang C.H., Yu C.T. et al. Effect of endogenous nitric oxide on hyperoxia and tumor necrosis factor-alpha-induced leukosequestration and proinflammatory cytokine release in rat airways. Crit. Care Med. 2003; 31(2): 508-516.

Согласен Данный веб-сайт содержит информацию для специалистов в области медицины. В соответствии с действующим законодательством доступ к такой информации может быть предоставлен только медицинским и фармацевтическим работникам. Нажимая «Согласен», вы подтверждаете, что являетесь медицинским или фармацевтическим работником и берете на себя ответственность за последствия, вызванные возможным нарушением указанного ограничения. Информация на данном сайте не должна использоваться пациентами для самостоятельной диагностики и лечения и не может быть заменой очной консультации врача.

Сайт использует файлы cookies для более комфортной работы пользователя. Продолжая просмотр страниц сайта, вы соглашаетесь с использованием файлов cookies, а также с обработкой ваших персональных данных в соответствии с Политикой конфиденциальности.