Разработка гликоконъюгатов на основе природных хлорофиллов в качестве ИК-фотосенсибилизаторов для ФДТ рака
Грин М.А.1, Миронов А.Ф.1, Плотникова Е.А.2, Якубовская Р.И.2
1 Московский государственный университет тонких химических технологий им. М.В. Ломоносова,
2 ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А.Герцена» Минздравсоцразвития России, Москва, Россия
Приложение «Нанотехнологии в онкологии» к журналу «Онкохирургия» за 2012 год. Том 4, №1
В настоящее время применяются в клинике или находятся на разных стадиях клинических испытаний фотосенсибилизаторы (ФС) различных классов. Среди них особый интерес представляют природные хлорофиллы и их производные с интенсивным поглощением в красной и ближней ИК-области спектра, поскольку их терапевтическое окно поглощения (660-800 нм) открывает новые возможности для диагностики и лечения злокачественных новообразований.
Однако сами хлорины и бактериохлорины имеют ограниченное применение в качестве ФС из-за высокой гидрофобности, низкой химической и фотостабильности, умеренной селективности накопления в раковых клетках. Туморотропность ныне используемых ФС невелика и реализует лишь 2–3-х кратное повышение концентрации пигмента в опухолевой ткани по сравнению со здоровой. Это приводит к побочным эффектам фотодинамической терапии, включающим фотоповреждение здоровых тканей, окружающих опухоль.
Одним из возможных путей решения этой задачи является конъюгация молекулы ФС с лигандами, для которых имеются специфические рецепторы на поверхности опухолевых клеток.
Показано, что углеводные заместители не только увеличивают растворимость хлоринов в воде, но и обеспечивают векторную доставку ФС внутрь клетки посредством рецептор-опосредованного эндоцитоза.
В настоящей работе предложены методы синтеза конъюгатов природных хлоринов с углеводами, базирующиеся на современных реакциях органической химии. Получены модификационные ряды гликозилированных хлоринов и бактериохлоринов, содержащих остатки лактозы и галактозы в различных положениях макроцикла.
Сравнительное исследование, выполненное на различных культурах клеток опухолей человека, показало, что положение углеводных заместителей в макроцикле, их количество, а также тип сахара значительным образом влияют на активность ФС и их накопление в клетках. Наиболее высокая фотоиндуцированная активность выявлена у гликоконъюгатов с остатком углевода в пиррольном кольце А. Увеличение количества углеводных фрагментов, а также присоединение их по «нижней» части макроцикла значительно снижает фотоактивность красителей.