Диагностическое и прогностическое значение биологических маркеров
системной воспалительной реакции и сепсиса в онкохирургии
(обзор литературы)

Донскова Ю.С.

Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена

Опубликовано: Журнал «Онкохирургия», 2012, том 4, №1.

---

Развивающиеся технологии в современной хирургии, анестезиологии и интенсивной терапии привели к радикальному изменению представлений о возможностях хирургического и комбинированного лечения онкологических больных. Операции, выполняемые в крупных онкологических клиниках больным с местнораспространенным процессом, как правило, сопряжены с многоуровневой лимфодиссекцией, резекцией/удалением более одного органа, сопровождаются повышенной кровопотерей, дополняются различными методами противоопухолевого воздействия – радиочастотной абляцией опухоли или метастазов, флюоресцентной диагностикой и фотодинамической терапией, интраоперационной лучевой терапией, гипертермией, интраоперационной химиотерапией. На организм онкологического больного оказывается агрессивное мультимодальное воздействие, приводящее к развитию ответной воспалительной реакции, называемой синдромом системного воспалительного ответа (ССВО). ССВО характеризуется активацией, а затем истощением защитных систем организма, возникновением иммуносупрессии, вплоть до «паралича» иммунной систем (ИС) [1]. Своевременная диагностика стадии и степени тяжести ССВО определяет тактику интенсивной терапии, от нее зависят частота возникновения гнойно-септических осложнений, время пребывания в стационаре, летальность, общая стоимость и эффективность лечения.

Считается, что ИС онкологических больных изначально скомпрометирована, так как возникновение и прогрессирование новообразований происходит на фоне принципиальных искажений механизмов ее функционирования [2]. Онкологические больные относятся к наивысшей группе риска развития послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений, частота возникновения которых, по данным литературы, составляет 5-7%, а для расширенных травматичных операций – 18-25%. Средний уровень летальности при развитии сепсиса у больных с гнойно-воспалительными осложнениями достигает 35%, с септическим шоком – 60-70% [3]. Материальные затраты на лечение и реабилитацию больных с послеоперационными гнойно-воспалительными осложнениями и сепсисом крайне высоки.

На протяжении последних десятилетий интерес патофизиологов, реаниматологов и специалистов по терапии критических состояний к изучению особенностей формирования и развития воспалительного ответа при различных патологических состояниях непрерывно растет. Накапливаются фактические данные о компонентах ИС и механизмах ее регуляции, появляются новые возможности лабораторной диагностики, препараты для проведения направленной иммуномодулирующей (в т.ч. заместительной) терапии.

ССВО – чрезвычайно сложная цепь событий, включающая воспалительные и противовоспалительные процессы, гуморальные и клеточные реакции, циркуляторные расстройства [4]. Диагностика ССВО, оценка степени его тяжести осложняется изменчивостью и неспецифичностью клинических и лабораторных проявлений, большим количеством лабораторных показателей, указывающих на наличие воспалительного процесса [5].

Диагноз ССВО, по рекомендациям Чикагской согласительной конференции [6], устанавливается при наличии не менее двух из нижеперечисленных критериев: тахикардии >90 уд./мин; тахипноэ >20 в 1 мин или РаСО₂ <32 мм рт.ст. на фоне искусственной вентиляции легких; температуры >38°C или <36°C; количества лейкоцитов в периферической крови >12×10⁹ /л или <4×10⁹ /л, или числа незрелых форм клеток >10%. Основным критерием развития сепсиса, безусловно, является бактериемия. Однако при проведении современной антимикробной химиотерапии частота выявления бактериального роста в посевах крови больных сепсисом не превышает 30%, и диагноз устанавливают при наличии двух и более критериев ССВО и потенциального очага инфицирования. Мировая медицинская общественность признает существенные недостатки предложенных на Чикагской конференции положений, которые не учитывают особенностей иммунореактивности при ССВО и сепсисе, функциональную дезинтеграцию нервной и эндокринной систем и опираются на достаточно поздние клинико-лабораторные проявления ССВО.

В настоящее время на практике применяются методы оценки тяжести нарушений со стороны отдельных органов и систем, разработанные более 20 лет назад, – расчет респираторного индекса, ренального индекса, шкала ком Глазго и др., а также способы интегральной оценки тяжести состояния больных: индексы (шкалы) TISS, СНОР, АРАСНЕ-I, -II, -III, ВПХ-СП, ВПХ-СГ, SAPS, SOFA, MODS (Knaus W., 1985, 1991; Le Gall J., Loirat P., 1984, 1993; Vincent J.L., Moreno R., 1996; Воne R.C., 1996; Marshall J., 1995; Гуманенко Е.К., Бояринцев В.В., 1996). Все эти методы весьма громоздки и трудоемки. Даже в совокупности они не позволяют осуществлять раннюю диагностику и прогнозирование ССВО и сепсиса, ограничиваясь решением задачи прогноза синдрома полиорганной недостаточности и висцеральных осложнений у хирургических больных [6].

Ранняя диагностика и стратификация тяжести ССВО крайне важна для клиницистов, так как позволяет начать своевременное и специфическое лечение [7]. Не менее важно иметь четкие критерии, позволяющие с высокой степенью вероятности прогнозировать на дооперационном этапе развитие послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений и проводить их профилактику. Биологические маркеры (БМ) могли бы играть важную роль в этом процессе, так как потенциально способны указать на наличие или отсутствие ССВО и степень его тяжести, служить критериями дифференциальной диагностики между инфекционной и неинфекционной природой ССВО, указать на наличие бактериальной, вирусной или грибковой инфекции, местной или системной воспалительной реакции, на манифестацию сепсиса. Другой потенциальной нишей БМ могло бы стать их использование при проведении целевой антибактериальной терапии, оценке эффективности интенсивной инфузионной терапии, прогнозировании осложнений ССВО и сепсиса – органных дисфункций (сердечной, почечной, печеночной, дыхательной или полиорганной недостаточности) [8, 9].

В области мониторинга сепсиса исследовано значительно большее количество БМ, чем в какой-либо другой области медицины. Например, для диагностики и прогноза при остром инфаркте миокарда предложено 14 БМ [10], при болезни Альцгеймера – 8 [11]. Для диагностики ССВО и сепсиса к концу 2010 года в специальной литературе было упомянуто 182 биомаркера, из которых 18 было оценено только в эксперименте, 103 – только в клинических исследованиях, в обоих видах исследований – 61. Тридцать четыре маркера были определены как специфичные для диагностики сепсиса, но только для 5 из них чувствительность составила более 90% [12]. Такое различие в количестве исследуемых БМ связано с чрезвычайно сложной патофизиологией ССВО, обусловленной множеством медиаторов воспаления, активацией систем комплемента, коагуляции, апоптоза; исследуется клиническое и прогностическое значение маркеров, представляющих каждое из звеньев этого многоуровневого процесса [13].

Однако роль БМ в диагностике ССВО, профилактике и лечении сепсиса для практикующих специалистов остается неопределенной. Например, была поставлена под сомнение специфичность С-реактивного белка, применявшегося на протяжении многих лет [14, 15]. Значение прокальцитонина, предложенного в качестве более специфичного и лучшего для прогноза маркера, также оспаривается, так как указаний на инфекционную или неинфекционную природу ССВО этот маркер не дает [16, 17]. В клинических и экспериментальных исследованиях ведется активный поиск БМ, обладающих высокой чувствительностью и специфичностью для различных стадий ССВО и сепсиса.

Как было указано выше, большинство БМ исследовано клинически, а не в эксперименте. Это обусловлено сложностями создания экспериментальной модели, отражающей все особенности и стадии ССВО и сепсиса у человека. В экспериментальной модели трудно вычленить для каждой стадии ССВО маркеры, пригодные для использования в клинической практике. «Золотого стандарта» мониторинга и лечения ССВО не существует, поэтому эффективность и чувствительность всех исследуемых маркеров сравнивают с уже существующими маркерами, клиническими симптомами и динамикой лабораторных показателей [18]. Значительное количество исследованных в последние годы БМ действительно могут стать полезными клиницистам, но их мониторинг сопряжен с большими временными и экономическими затратами. Многие БМ давно используются для диагностики других, менее тяжелых состояний. Например, коагуляционные тесты и определение уровня холестерина часто применяют в клинической практике, однако их специфичность для диагностики ССВО низка, и они служат лишь дополнительными критериями оценки тяжести состояния больного в комплексе с другими лабораторными и клиническими показателями [19].

Упомянутые в литературе БМ можно условно разделить на несколько групп: белки острой фазы, клеточные БМ, цитокины/хемокины, рецепторы, коагуляционные показатели, БМ повреждения эндотелия сосудов, БМ вазодилятации, БМ органных дисфункций. В качестве прогностических факторов описаны некоторые макро- и микроэлементы, играющие важную роль в работе ИС – цинк, селен, железо.

Белки острой фазы – большая группа функционально не связанных протеинов, концентрация в плазме которых увеличивается (положительные белки острой фазы) или уменьшается (отрицательные белки острой фазы) в ответ на повреждение тканей, острые инфекции, ожоги или хроническое воспаление. Белки острой фазы синтезируются преимущественно в печени, стимуляция их синтеза нейтрофильными гранулоцитами и макрофагами и поступление в кровяное русло осуществляется целым рядом цитокинов/хемокинов (наиболее известны IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α). Положительные белки острой фазы служат для регуляции врожденного иммунитета. Некоторые из них отвечают за уничтожение и подавление роста микроорганизмов, другие поддерживают реципрокные связи клеток и структур, осуществляющих воспалительный ответ. Из множества БМ клиницисты наиболее широко применяют, вероятно, белки острой фазы. Особенно широко известен прокальцитонин (ПКТ). Специфичность и чувствительность ПКТ для диагностики сепсиса относительно низка (<90%). Уровень ПКТ повышается при различных процессах, связанных с воспалительным ответом, – травмах, хирургических вмешательствах, заболеваниях щитовидной/паращитовидной железы [20, 21]. Мониторинг уровня ПКТ у хирургических пациентов может указать на эффективность или неэффективность проводимой антибактериальной терапии, возникновение гнойно-септического осложнения. Снижение повышенного уровня ПКТ на фоне терапии более чем на 50% свидетельствует об эффективности лечения и является критерием благоприятного прогноза [22-24].

С-реактивный белок (СРБ) считается менее специфичным БМ для диагностики ССВО и сепсиса, но его определение часто используется в клинической практике в связи с доступностью. Повышение уровня СРБ свидетельствует о наличии системной воспалительной реакции, высокий уровень СРБ в сыворотке крови хирургических пациентов коррелирует с увеличением риска органных дисфункций и летальностью [25], и его мониторинг помогает оценить эффективность проводимого лечения.

Среди других белков острой фазы в литературе описаны исследования α-1А-гликопротеина (коррелирует со степенью тяжести по шкале SOFA и выживаемостью) [26]; липополисахарид-связывающего протеина (повышается при сепсисе в сравнении с ССВО у хирургических пациентов, но не имеет прогностического значения) [27]; ферритина (коррелирует со шкалой SOFA, достоверно различается у выживших и умерших пациентов, является предиктором пессимистического прогноза) [28]; церулоплазмина, снижение концентрации которого в ряде клинических исследованиях связывают с дисфункцией печени [29]. Специфичность этих БМ в отношении ССВО и сепсиса низка, особенно при онкологических заболеваниях. Так, уровень церулоплазмина в сыворотке крови неонкологических пациентов значительно возрастает при различных инфекционных заболеваниях, в начальных стадиях острых воспалительных процессов, в раннем периоде после травмы/операции и снижается при хронизации процесса. У 60% онкологических больных на предоперационном этапе наблюдается снижение активности церулоплазмина и каталазы, уровня лактоферрина – компонентов антиокислительного звена окислительно-антиокислительной системы, т.е. наблюдается подавление процессов антиоксидантной защиты на дооперационном этапе, и определение уровня церулоплазмина с целью диагностики ССВО не является информативным [30]. Концентрация ферритина может повышаться при некоторых острых и хронических заболеваниях печени, при голодании и истощении, наличии воспалительных процессов, инфаркте миокарда. Определение ферритина в онкологии можно использовать для оценки эффективности нутритивной терапии онкологических больных, дифференциальной диагностики между железодефицитной анемией и проявлением токсико-анемических симптомов онкологического процесса, для диагностики и мониторинга онкологических заболеваний, в частности, метастатического поражения костного мозга. Уровень α-1А-гликопротеина в 1,5 раза выше нормы обнаруживают у 25% больных немелкоклеточным раком легкого, этот маркер используют в качестве предиктора чувствительности опухоли к химиопрепаратам (таксанам).

БМ повреждения эндотелия сосудов. В литературе описаны исследования 13 БМ, указывающих на повреждение эндотелия сосудов, исследованных при ССВО и сепсисе. Все они изучены в клинических исследованиях, и только для двух БМ показана достаточно высокая чувствительность и специфичность при ССВО и сепсисе. Это E-Selectin (клеточный и растворимый) и молекула адгезии сосудистой клетки (VCAM-1), изменение концентрации которых является предиктором полиорганных дисфункций [31]. Экспрессия VCAM-1 повышена также при воспалительных заболеваниях кишечника, распространенном атеросклерозе, отторжении аллотрансплантатов, бронхиальной астме и других состояниях, связанных с воспалением, поэтому прогностической ценностью этот БМ обладает только при тщательном мониторинге на всех этапах лечения. Исследовались также ангиопоэтин, молекула эндотелиальной адгезии лейкоцитов (ELAM)-1, эндотелиальные клетки-предшественники (cEPC), молекулы внутриклеточной адгезии (ICAM)-1, L-Selectine (растворимый), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), фактор Виллебрандта. Возрастание концентрации этих БМ отмечено при сепсисе в сравнении с ССВО и при развитии полиорганных дисфункций: фактор Виллебрандта проявил себя предиктором развития острого повреждения легких в экспериментальных и клинических исследованиях, гиперпродукцию ангиопоэтина-2 связывают с повреждением эндотелия гломерулярного аппарата почек, но результаты, по мнению авторов этих исследований, нуждаются в уточнении [32-35].

Необходимо отметить, что повреждение эндотелия сосудов ассоциировано с поздними стадиями ССВО и тяжелой его степенью, с появлением клинико-лабораторных симптомов органных дисфункций. Мониторинг этих БМ мог бы внести существенный вклад в оценку состояния пациентов, и их прогностическая ценность нуждается в дальнейшем изучении.

БМ вазодилятации. Повышение концентрации оксида азота (NO), адреномедуллина, ангиотензин-конвертирующего фермента, эластина, натрийуретического пептида С-типа отмечено при развитии сепсиса в сравнении со здоровыми донорами в клинических исследованиях с количеством пациентов менее 50; исследований, проведенных у хирургических пациентов на этапах лечения, в литературе не найдено [36]. Субстанция Р описывается как предиктор летального исхода, увеличение концентрации вазоактивного интестинального пептида (VIP) в пробах тканей описано у пациентов с разлитым перитонитом в сравнении с хирургическими больными без осложнений [37-39].

БМ органных дисфункций. В литературе найдены данные по 14 БМ, связанным с органными дисфункциями. Наиболее широко известен и применяется в клинике тропонин, концентрация которого у больных сепсисом различается между выжившими и умершими, коррелирует со шкалой APACHE II и указывает на повреждение миокардиоцитов [40]. Специфичность этого БМ в отношении ССВО и сепсиса низка, так как он может повышаться у хирургических больных с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией при ишемических атаках или остром инфаркте миокарда, не связанных с воспалительным ответом. Концентрации натрийуретических пептидов (Atrial natriuretic peptide и Brain natriuretic peptide), эндотелина-1 и проэндотелина-1 также различны у выживших и умерших, и могут быть использованы в качестве критериев прогноза. Снижение уровня фактора роста гепатоцитов (HGF) может служить критерием эффективности терапии [41-44].

Цитокины – большая группа соединений, которые потенциально могут служить маркерами ССВО. Эти продуцируемые клетками белково-пептидные факторы осуществляют регуляцию межклеточных и межсистемных взаимодействий, определяют выживаемость клеток, стимуляцию или ингибирование их роста, дифференцировку, функциональную активацию и апоптоз. К настоящему времени идентифицировано более 300 цитокинов, и определение их в клинической практике при самых различных нозологиях стремительно развивается.

Как и для всех БМ, целью исследования уровней цитокинов в клинической практике является попытка оценить тяжесть процесса, эффективность терапии, прогноз [45].

С точки зрения клиницистов и патофизиологов, цитокины являются крайне привлекательными БМ ССВО, так как именно они служат медиаторами всех реакций, связанных с ответом на повреждение тканей. Однако при сравнении данных, полученных разными группами исследователей, динамика про- и противовоспалительных цитокинов оказывается идентичной при различных патологических состояниях (остром инфаркте миокарда, ревматических атаках, деструктивном панкреатите и др.) [46-49]. Биологические эффекты многих цитокинов и, в частности, наиболее широко используемых в клинике интерлейкинов имеют высокую степень идентичности, что, с одной стороны, обеспечивает широкие компенсаторные возможности ИС в случае дефицита каких-либо медиаторов, но с другой – приводит к отсутствию корреляции между содержанием отдельных цитокинов, особенностями клинического течения воспалительного процесса и эффективностью терапии [45]. Сложность интерпретации цитокинового профиля заключается еще и в том, что сроки появления пиковых значений в крови для разных цитокинов различны. Так, для IL-2 это 12 ч, для IL-4 и IL-5 – 48 ч, для IL-9 и INFγ – 72 ч. После выделения клетками-продуцентами цитокины имеют короткий период полувыведения из кровотока. До 50% циркулирующих цитокинов катаболизируются и выводятся из организма в течение 30 минут печенью и почками [50, 51].

При онкологических заболеваниях сложность изучения цитокиновой регуляции достигает своего максимума, так как различные опухолевые клетки также служат источниками продукции многих цитокинов (TNFα, TNFβ, PDGF, EGF и др.), подавляющего большинства всех известных интерлейкинов и рецепторов к ним [45]. Например, TNFα является наиболее известным цитокином, отвечающим за повреждение эндотелия. Он оказывает прямой цитотоксический эффект на паренхиматозные клетки-мишени, повреждает эндотелиальные клетки и увеличивает проницаемость стенки капилляров, вызывает активацию коагуляционного гемостаза и комплемента. Выраженная активация реакции комплемента сопровождается повышением проницаемости сосудистой стенки и выделением гистамина. TNFα является одним из ключевых медиаторов сепсиса, его введение экспериментальным животным приводит к состоянию, имитирующему сепсис. У большинства онкологических больных уровень TNFα и антител к нему (даже без цитокиновой терапии) изначально повышен, так как он выделяется опухолевыми клетками. В некоторых исследованиях сообщается о повышении уровня TNFα при других патологических состояниях – туберкулезе легких, фиброаденоматозе. Уровень повышения содержания TNFα при туберкулезе легких варьирует от величин, сравнимых со здоровыми донорами (0-50 пкг/л), до величин, превышающих уровень у больных раком легкого (>158±45,4 пкг/л), что авторы объясняют либо активностью воспалительного процесса, либо наличием антител к TNFα. Все эти противоречивые данные нуждаются в дальнейшем изучении и существенно осложняют клиническую интерпретацию динамики этого БМ [45, 46].

Разброс нормальных значений уровней обычно исследуемых цитокинов велик и у неонкологических хирургических пациентов, поэтому для интерпретации их динамики в послеоперационном периоде необходимо знать исходные величины. Для правильной клинической оценки динамики содержания цитокинов в крови онкологического больного необходимо учитывать вариант дифференцировки опухоли, ее локализацию и степень злокачественности [46], что вкупе с высокой стоимостью и низкой доступностью этого метода диагностики пока не позволяет рекомендовать его для широкого применения.

Большое количество работ посвящено исследованию клинической ценности HMGB-1 (High mobility group box 1) – ядерного белка, активно продуцируемого макрофагами и освобождающегося из поврежденных клеток. Обладая свойствами сигнального и регуляторного белка, внеклеточный HMGB-1 является так называемым «маркером некроза», избранным ИС для распознавания тканевых повреждений, и служит «спусковым крючком» для запуска каскада цитокиновых взаимодействий, формирующих воспалительный ответ. В ряде исследований (в эксперименте и в клинике) показано, что уровень HMGB-1 в сыворотке коррелирует со степенью тяжести ССВО и уровнем провоспалительных цитокинов (IL-6) у пациентов при плановых хирургических вмешательствах и при травме [52, 53]. По данным, представленным в литературе, складывается мнение о потенциально высокой диагностической, прогностической и терапевтической ценности этого БМ, но необходимы дальнейшие исследования в этом направлении.

В последние годы появилась новая возможность множественного анализа параметров цитокинового статуса при помощи автоматизированного анализатора Bio-Plex (Bio-Rad Laboratories, USA), позволяющего проводить количественные исследования более 100 биологических молекул в одном тестируемом образце (кровь, сыворотка, слюна, моча и др.). Разработанные тест-системы позволяют определять уровень более 17 цитокинов, проводить изотипирование 7 иммуноглобулинов, 9 показателей активной фазы воспаления и 9 аналитов ангиогенеза, что открывает широкие перспективы в изучении каскада цитокиновых реакций и механизмов развития многих патофизиологических процессов [54].

Клеточные БМ (показатели клеточного иммунитета). Изучение динамики показателей клеточного иммунитета – иммунограммы – широко представлено в литературе при самых различных состояниях, связанных с воспалительным ответом. Показано, что при хирургических вмешательствах страдают все основные компоненты ИС. По данным и экспериментальных, и клинических исследований, в первые сутки после операции/травмы в крови уменьшается содержание общего числа Т-лимфоцитов, изменяется соотношение их субпопуляций. Исключением являются онкологические пациенты, которым выполнялась нефроуретерэктомия – у них в ряде случаев наблюдалось повышение числа Т-лимфоцитов, что, вероятно, связано с гормонпродуцирующей функцией почек и надпочечников и низкой их толерантностью к гипоксии [55]. Во всех других группах пациентов уменьшение числа Т-лимфоцитов сопровождается снижением их функциональной активности, и это состояние сохраняется от 7 до 14 суток; далее при неосложненном течении послеоперационного периода происходит постепенное возвращение показателей к исходному уровню. Такие изменения иммунологических показателей признают адаптивной (адекватной и транзиторной) реакцией организма на хирургическую травму. Однако в случае воздействия экстремального по силе повреждающего воздействия (политравма, симультанные онкологические операции, особенно с интраоперационным облучением, массивной кровопотерей) адаптационные возможности ИС истощаются, возникает полная дезорганизация всей системы иммунореактивности с утратой функциональной активности ее звеньев. Такое состояние называют анергией или «параличом» ИС; для иммунограммы характерна «монотонность» – отсутствие существенной динамики сниженных показателей [30, 56]. Риск развития гнойно-септических осложнений у таких пациентов крайне высок, репаративные процессы замедлены.

Как и другие БМ, иммунограмма может служить только косвенным подтверждением неблагополучия в состоянии больного; отвергнуть или подтвердить наличие ССВО, определить его фазу, подтвердить присоединение бактериальной, вирусной или грибковой инфекции при помощи анализа иммунограммы невозможно. В ряде работ показана значимость показателей CD25 (активированные В-лимфоциты), HLA-DR и системы комплемента для дифференциальной диагностики между ССВО и сепсисом, однако правильную интерпретацию этих показателей, как и других показателей ИС, можно проводить, лишь зная исходные величины, сроки и этапы лечения, клиническую картину, компоненты интенсивной терапии [57-59].

Для должного функционирования ИС необходим ряд макро- и микроэлементов. Определение наиболее значимых их них (цинка, селена, железа) широко представлено в литературе. Установлено, что дефицит цинка приводит к атрофии тимуса и потере предшественников Т- и В-лимфоцитов в костном мозге за счет индукции глюкокортикоид-зависимого апоптоза с последующей лимфопенией и иммунодефицитом. Недостаток цинка способствует накоплению Th2 клеток, угнетает активность NK-клеток и лимфокин-активированных киллеров, а также митоген-зависимую пролиферацию лимфоцитов. Ионы железа регулируют уровень трансферрина и других транспортных белков, ответ на эритропоэтин, необходимый для стимуляции эритроидных предшественников, участвуют в системе свободно-радикального окисления в лимфоцитах и нейтрофилах, регулируют уровень миелопероксидазы и генерацию супероксидного аниона. Дефицит железа понижает напряженность природного иммунитета при бактериальной и вирусной инфекции. Дефицит селена ведет к нарушению фагоцитоза, снижению числа CD4+ Т-клеток и активности NK-клеток. Основной функциональной ролью микроэлементов в клетках ИС является их участие в качестве кофакторов или катализаторов ферментов свободно-радикального окисления. Сниженное их содержание в предоперационном периоде является признаком иммуносупрессии и предиктором послеоперационных гнойно-воспалительных нарушений. Повышение концентрации микроэлементов на фоне лечения может служить критерием эффективности терапии [60-62].

Таким образом, несмотря на огромное количество БМ, доступных клиницистам, нет ни одного лабораторного критерия, который с высокой степенью достоверности мог бы указать на стадию и степень тяжести ССВО, наличие или отсутствие сепсиса.

Предлагаемые БМ могут лишь косвенно, в совокупности с другими лабораторными и клиническими критериями, указать на наличие системной воспалительной реакции, но оценить степень адекватности воспалительного ответа перенесенному повреждению, опираясь на количественное определение отдельных БМ, пока не представляется возможным. Поиск простых и доступных в клинической практике критериев, отражающих трансформацию воспалительной реакции в ССВО и сепсис, по-прежнему остается актуальной задачей.

Литература

1. Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, Clermont G, Carcillo J, Pinsky MR. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med 2001; 29: 1303-1310.
2. Антонов В.Г., Козлов В.К. Патогенез онкологических заболеваний: иммунные и биохимические феномены и механизмы. Внеклеточные и клеточные механизмы общей иммунодепрессии и иммунной резистентности. Цитокины и воспаление 2004; 3(1): 8-19.
3. Hotchkiss RS, Karl IE. The pathophysiology and treatment of sepsis. N Engl J Med 2003; 348: 138-150.
4. Афанасьева А.Н., Одинцова И.Н., Удут В.В. Синдромы эндогенной интоксикации и системного воспалительного ответа: общность и различия. Анестезиология и реаниматология 2007; 4: 67-70.
5. Gullo A, Bianco N, Berlot G. Management of severe sepsis and septic shock: challenges and recommendations. Crit Care Clin 2006; 22: 489-501, ix.
6. Гусев Е.Ю., Юрченко Л.Н., Черешнев В.А., Зотова Н.В. Методология изучения системного воспаления. Цитокины и воспаление 2008; 7(1): 15-23.
7. Shapiro NI, Trzeciak S, Hollander JE, Birkhahn R, Otero R, Osborn TM, Moretti E, Nguyen HB, Gunnerson KJ, Milzman D, Gaieski DF, Goyal M, Cairns CB, Ngo L, Rivers EP. A prospective, multicenter derivation of a biomarker panel to assess risk of organ dysfunction, shock, and death in emergency department patients with suspected sepsis. Crit Care Med 2009; 37: 96-104.
8. American College of Chest Physicians. Socity of Clinical Care Medicine Consensus Conference: Definition for sepsis and organ failure and guidelines for use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med 1992; 20(6): 864-874.
9. Zambon M, Ceola M, Almeida-de-Castro R, Gullo A, Vincent JL. Implementation of the Surviving Sepsis Campaign guidelines for severe sepsis and septic shock: we could go faster. J Crit Care 2008; 23: 455-460.
10. Biomarkers Definitions Working Group: Biomarkers and surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual framework. Clin Pharmacol Ther 2001; 69: 89-95.
11. Marshall JC, Reinhart K. Biomarkers of sepsis. Crit Care Med 2009; 37: 2290-2298.
12. Penttila I, Penttila K, Rantanen T. Laboratory diagnosis of patients with acute chest pain. Clin Chem Lab Med 2000; 38: 187-197.
13. Tang BL, Kumar R. Biomarkers of mild cognitive impairment and Alzheimer's disease. Ann Acad Med Singapore 2008; 37: 406-410.
14. Marshall JC, Vincent JL, Fink MP, Cook DJ, Rubenfeld G, Foster D, Fisher CJ, Jr., Faist E, Reinhart K. Measures, markers, and mediators: toward a staging system for clinical sepsis. A report of the Fifth Toronto Sepsis Roundtable, Toronto, Ontario, Canada, October 25-26, 2000. Crit Care Med 2003; 31: 1560-1567.
15. Povoa P, Coelho L, Almeida E, Fernandes A, Mealha R, Moreira P, Sabino H. C-reactive protein as a marker of infection in critically ill patients. Clin Microbiol Infect 2005; 11: 101-108.
16. Schmit X, Vincent JL. The time course of blood C-reactive protein concentrations in relation to the response to initial antimicrobial therapy in patients with sepsis. Infection 2008; 36: 213-219.
17. Cicarelli DD, Vieira JE, Bensenor FE. Comparison of C-reactive protein and serum amyloid a protein in septic shock patients. Mediators Inflamm 2008; 2008: 631414.
18. Nakamura A, Wada H, Ikejiri M, Hatada T, Sakurai H, Matsushima Y, Nishioka J, Maruyama K, Isaji S, Takeda T, Nobori T. Efficacy of procalcitonin in the early diagnosis of bacterial infections in a critical care unit. Shock 2009; 31: 591.
19. Memis D, Gursoy O, Tasdogan M, Sut N, Kurt I, Ture M, Karamanlioglu B. High C-reactive protein and low cholesterol levels are prognostic markers of survival in severe sepsis. J Clin Anesth 2007; 19: 186-191.
20. Luzzani A, Polati E, Dorizzi R, Rungatscher A, Pavan R, Merlini A. Comparison of procalcitonin and C-reactive protein as markers of sepsis. Crit Care Med 2003; 31: 1737-1741.
21. Levy MM, Fink MP, Marshall JC, Abraham E, Angus D, Cook D, Cohen J, Opal SM, Vincent JL, Ramsay G. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 2003; 31: 1250-1256.
22. Mimoz O, Benoist JF, Edouard AR, Assicot M, Bohuon C, Samii K. Procalcitonin and C-reactive protein during the early posttraumatic systemic inflammatory response syndrome. Intensive Care Med 1998; 24: 185-188.
23. Meisner M, Tschaikowsky K, Hutzler A, Schick C, Schuttler J. Postoperative plasma concentrations of procalcitonin after different types of surgery. Intensive Care Med 1998; 24: 680-684.
24. Hensel M, Volk T, Docke WD, Kern F, Tschirna D, Egerer K, Konertz W, Kox WJ. Hyperprocalcitonemia in patients with noninfectious SIRS and pulmonary dysfunction associated with cardiopulmonary bypass. Anesthesiology 1998; 89: 93-104.
25. Lobo SM, Lobo FR, Bota DP, Lopes-Ferreira F, Soliman HM, Melot C, Vincent JL. C- reactive protein levels correlate with mortality and organ failure in critically ill patients. Chest 2003; 123: 2043-2049.
26. Brinkman-van der Linden EC, van Ommen EC, van Dijk W. Glycosylation of alpha 1- acid glycoprotein in septic shock: changes in degree of branching and in expression of sialyl Lewis(x) groups. Glycoconj J 1996; 13: 27-31.
27. Oude Nijhuis CS, Vellenga E, Daenen SM, van der Graaf WT, Gietema JA, Groen HJ, Kamps WA, De Bont ES. Lipopolysaccharide-binding protein: a possible diagnostic marker for Gram-negative bacteremia in neutropenic cancer patients. Intensive Care Med 2003; 29: 2157-2161.
28. Garcia PC, Longhi F, Branco RG, Piva JP, Lacks D, Tasker RC. Ferritin levels in children with severe sepsis and septic shock. Acta Paediatr 2007; 96: 1829-1831.
29. Chiarla C, Giovannini I, Siegel JH. Patterns of correlation of plasma ceruloplasmin in sepsis. J Surg Res 2008; 144: 107-110.
30. Донскова Ю.С., Осипова Н.А., Немцова Е.Р., Эделева Н.В. Состояние окислительно-антиокислительного баланса и иммунного статуса онкологических больных на этапах хирургического лечения с интраоперационной лучевой терапией. Анестез. и реаним. 2005; 5: 17-22.
31. Cummings CJ, Sessler CN, Beall LD, Fisher BJ, Best AM, Fowler AA. Soluble E-selectin levels in sepsis and critical illness. Correlation with infection and hemodynamic dysfunction. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 431-437.
32. Figueras-Aloy J, Gomez-Lopez L, Rodriguez-Miguelez JM, Salvia-Roiges MD, Jordan-Garcia I, Ferrer-Codina I, Carbonell-Estrany X, Jimenez-Gonzalez R. Serum soluble ICAM-1, VCAM-1, L-selectin, and P-selectin levels as markers of infection and their relation to clinical severity in neonatal sepsis. Am J Perinatol 2007; 24: 331-338.
33. Correale M, et al. Acute phase proteins in atherosclerosis (acute coronary syndrome). Cardiovasc Hematol Agents Med Chem 2008; 6(4): 272-277.
34. Ono T, Mimuro J, Madoiwa S, Soejima K, Kashiwakura Y, Ishiwata A, Takano K, Ohmori T, Sakata Y. Severe secondary deficiency of von Willebrand factor-cleaving protease (ADAMTS13) in patients with sepsis-induced disseminated intravascular coagulation: its correlation with development of renal failure. Blood 2006; 107: 528-534.
35. Orfanos SE, Kotanidou A, Glynos C, Athanasiou C, Tsigkos S, Dimopoulou I, Sotiropoulou C, Zakynthinos S, Armaganidis A, Papapetropoulos A, Roussos C. Angiopoietin-2 is increased in severe sepsis: correlation with inflammatory mediators. Crit Care Med 2007; 35: 199-206.
36. Jiang W, Jiang HF, Cai DY, Pan CS, Qi YF, Pang YZ, Tang CS. Relationship between contents of adrenomedullin and distributions of neutral endopeptidase in blood and tissues of rats in septic shock. Regul Pept 2004; 118: 199-208.
37. Beer S, Weighardt H, Emmanuilidis K, Harzenetter MD, Matevossian E, Heidecke CD, Bartels H, Siewert JR, Holzmann B. Systemic neuropeptide levels as predictive indicators for lethal outcome in patients with postoperative sepsis. Crit Care Med 2002; 30: 1794-1798.
38. Faury G, Wynnychenko TM, Cand F, Leone M, Jacob MP, Verdetti J, Boyle WA. Decreased circulating elastin peptide levels in humans with sepsis. Pathol Biol (Paris) 2005; 53: 443-447.
39. Jacob P, Mueller MH, Hahn J, Wolk I, Mayer P, Nagele U, Hennenlotter J, Stenzl A, Konigsrainer A, Glatzle J. Alterations of neuropeptides in the human gut during peritonitis. Langenbecks Arch Surg 2007; 392: 267-271.
40. Mehta NJ, Khan IA, Gupta V, Jani K, Gowda RM, Smith PR. Cardiac troponin I predicts myocardial dysfunction and adverse outcome in septic shock. Int J Cardiol 2004; 95: 13-17.
41. Heuer JG, Sharma GR, Gerlitz B, Zhang T, Bailey DL, Ding C, Berg DT, Perkins D, Stephens EJ, Holmes KC, Grubbs RL, Fynboe KA, Chen YF, Grinnell B, Jakubowski JA. Evaluation of protein C and other biomarkers as predictors of mortality in a rat cecal ligation and puncture model of sepsis. Crit Care Med 2004; 32: 1570-1578.
42. Morgenthaler NG, Struck J, Christ-Crain M, Bergmann A, Muller B. Pro-atrial natriuretic peptide is a prognostic marker in sepsis, similar to the APACHE II score: an observational study. Crit Care 2005; 9: R37-R45.
43. Hartemink KJ, Groeneveld AB, de Groot MC, Strack van Schijndel RJ, van Kamp G, Thijs LG. Alpha-atrial natriuretic peptide, cyclic guanosine monophosphate, and endothelin in plasma as markers of myocardial depression in human septic shock. Crit Care Med 2001; 29: 80-87.
44. Post F, Weilemann LS, Messow CM, Sinning C, Munzel T. B-type natriuretic peptide as a marker for sepsis-induced myocardial depression in intensive care patients. Crit Care Med 2008; 36: 3030-3037.
45. Аутеншлюс А.И., Шкунов А.Н., Иванова Г.Г., Проскура А.В., Михайлова Е.С., Седова Ю.В., Кузнецова Н.Б., Морозова Д.В., Клименков А.В., Сидоров С.В. Содержание цитокинов IL-1β, TNFα и уровни антител к TNFα у больных с онкологическими и воспалительными заболеваниями. Цитокины и воспаление 2005; 4(3): 11-15.
46. Nayeri F, Nilsson I, Brudin L, Fryden A, Soderstrom C, Forsberg P. High serum hepatocyte growth factor levels in the acute stage of community-acquired infectious diseases. Scand J Infect Dis 2002; 34: 127-130.
47. Бережная Н.М. Цитокиновая регуляция при патологии: стремительное развитие и неизбежные вопросы. Цитокины и воспаление 2007; 6(2): 26-34.
48. de Werra I, Jaccard C, Corradin SB, Chiolero R, Yersin B, Gallati H, Assicot M, Bohuon C, Baumgartner JD, Glauser MP, Heumann D. Cytokines, nitrite/nitrate, soluble tumor necrosis factor receptors, and procalcitonin concentrations: comparisons in patients with septic shock, cardiogenic shock, and bacterial pneumonia. Crit Care Med 1997; 25: 607-613.
49. Калинина Н.М., Сосюкин А.Е., Волгожанин Д.А., Кузин А.А., Князев П.С. Травма: воспаление и иммунитет. Цитокины и воспаление 2005; 4(1): 28-35.
50. Weighardt H, Heidecke CD, Westerholt A, Emmanuilidis K, Maier S, Veit M, Gerauer K, Matevossian E, Ulm K, Siewert JR, Holzmann B. Impaired monocyte IL-12 production before surgery as a predictive factor for the lethal outcome of postoperative sepsis. Ann Surg 2002; 235: 560-567.
51. Collighan N, Giannoudis PV, Kourgeraki O, Perry SL, Guillou PJ, Bellamy MC. Interleukin 13 and inflammatory markers in human sepsis. Br J Surg 2004; 91: 762-768.
52. Pisetsky DS, et al. High-mobility group box protein 1 (HMGB1): an alarmin mediating the pathogenesis of rheumatic disease. Arthritis Res Ther 2008; 10(3): 209.
53. Sims GP, et al. HMGB1 and RAGE in inflammation and cancer. Annu Rev Immunol 2010; 28: 367-388.
54. Останин А.А., Леплина О.Ю., Шевела Е.Я., Черных Е.Р., Коненков В.И. Оценка цитокинового профиля у больных с тяжелым сепсисом методом проточной флюориметрии (Bio-Plex-анализ). Цитокины и воспаление 2004; 3(1): 20-27.
55. Mizutani Y, Terachi F, Okada Y, Yoshida О. Effect of surgical stresson immune function in patients with urologic cancer. Int J Urol 1996; 3: 426-434.
56. Гришина Т.И. Клиническое значение нарушений иммунитета при хирургических вмешательствах (обзор литературы). Андрология и генитальная хирургия 2000; 2: 14-20.
57. Aalto H, Takala A, Kautiainen H, Siitonen S, Repo H. Monocyte CD14 and soluble CD14 in predicting mortality of patients with severe community acquired infection. Scand J Infect Dis 2007; 39: 596-603.
58. Saito K, Wagatsuma T, Toyama H, Ejima Y, Hoshi K, Shibusawa M, Kato M, Kurosawa S. Sepsis is characterized by the increases in percentages of circulating CD4+CD25+ regulatory T cells and plasma levels of soluble CD25. Tohoku J Exp Med 2008; 216: 61-68.
59. Monneret G, Lepape A, Voirin N, Bohe J, Venet F, Debard AL, Thizy H, Bienvenu J, Gueyffier F, Vanhems P. Persisting low monocyte human leukocyte antigen-DR expression predicts mortality in septic shock. Intensive Care Med 2006; 32: 1175-1183.
60. Sandstead HH, Prasad AS, Penland JG. Zinc deficiency in Mexican American children: influence of zinc and other micronutrients onT cells, cytokines, and antiinflammatory plasma proteins. Am J Clin Nutr 2008; 88(4): 1067-1073.
61. Sakr Y, Reinhart K, Bloos F, Marx G, Russwurm S, Bauer M, Brunkhorst F. Time course and relationship between plasma selenium concentrations, systemic inflammatory response, sepsis, and multiorgan failure. Br J Anaesth 2007; 98: 775-784.
62. Hollenbach B, Morgenthaler NG, Struck J, Alonso C, Bergmann A, Kohrle J, Schomburg L. New assay for the measurement of selenoprotein P as a sepsis biomarker from serum. J Trace Elem Med Biol 2008; 22: 24-32.