Журнал
ONCOLOGY.RU

Уровни TRAP-5b в сыворотке крови
и его экспрессия в ткани при раке молочной железы

Завалишина Л.Э., Ефанов В.В., Сергеева Н.С., Чиссов В.И., Франк Г.А., Маршутина Н.В.

Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена, Москва

Опубликовано: Журнал «Онкохирургия», 2012, том 4, №2.


Тартрат-резистентная кислая фосфатаза 5b типа (TRAP-5b) – фермент, секретируемый остеокластами и участвующий в норме в ремоделировании костной ткани, а именно в остеолизисе. В клинической практике исследование в динамике сывороточных уровней TRAP-5b используют для оценки эффективности антирезорбтивной терапии при остеопорозе. В ряде публикаций описано повышение сывороточных концентраций этого фермента у больных раком молочной железы с метастатическим поражением костной ткани.

Цель работы: провести сравнительную оценку уровней TRAP-5b у доноров и больных раком молочной железы разных клинических групп, а также иммуногистохимическое исследование опухолевой ткани молочной железы как возможного источника эктопической экспрессии данного маркера остеолизиса.

Материалы и методы. Сывороточные уровни TRAP-5b оценивали с помощью иммуноферментной тест-системы «Bone TRAP® assay» (Immunodiagnostic Systems, Англия) у 80 первичных больных раком молочной железы без метастазов в костную ткань и 70 доноров женского пола, сходных по возрасту.

Экспрессию TRAP-5b в опухолевой ткани исследовали по результатам непрямой иммуногистохимической реакции с использованием мышиных моноклональных антител (anti-TRAcP, clon ZY-9C5 «Invitrogen», США) на 12 образцах РМЖ и 5 – рака яичников (в качестве контроля).

Результаты. Установлено, что уровни TRAP-5b у первичных больных раком молочной железы без метастазов в костной ткани во всех возрастных группах достоверно превышают таковые у доноров (4,0 vs 2,35; 4,64 vs 3,6; 5,54 vs 5,1 ед/л в группах моложе 45, 45-55 и старше 55 лет соответственно), что, вероятно, не связано с наличием у части больных скрытых метастазов в костной ткани, так как концентрации маркера у этих больных не зависели от клинической стадии заболевания. Иммуногистохимическое исследование показало экспрессию TRAP-5b в фибробластах соединительной и жировой стромы опухоли и в раковом эпителии паренхимы во всех (12 из 12) гистологических препаратах злокачественных опухолей молочной железы. Все 5 образцов ткани рака яичников (опухоли, редко метастазирующей в костную ткань) оказались TRAP-5b-негативными.

Выводы. Обнаружен эктопический синтез фермента остеолизиса TRAP-5b в опухолевой ткани молочной железы, что может быть одной из причин частого метастазирования рака молочной железы в костную ткань.

Ключевые слова: рак молочной железы, маркер остеолизиса TRAP-5b, иммуногистохимическое исследование.



В структуре онкологической заболеваемости и смертности женского населения России рак молочной железы (РМЖ) занимает одно из лидирующих мест [1]. Значительная часть первичных больных подвергаются комбинированному и/или комплексному лечению и составляют группу риска рецидива заболевания и, как следствие, требуют длительного мониторинга.

Для РМЖ характерно как лимфогенное, так и гематогенное метастазирование, причем в последнем случае оно часто реализуется в виде метастазов в костной ткани. Показатели выживаемости онкологических больных с изолированными метастазами в костях значительно выше, чем больных с висцеральными метастазами [2], что, в частности, связано с расширением терапевтических возможностей в лечении вторичных костных поражений. Это диктует необходимость изучения механизмов костного метастазирования РМЖ и разработки на этой основе методов ранней диагностики метастазов в костной ткани и контроля эффективности лечения.

Мониторинг группы риска развития рецидива РМЖ, как правило, осуществляется лучевыми методами, периодичность назначения которых ограничивается лучевыми нагрузками, а приемлемая чувствительность достигается при размерах метастатических очагов в костной ткани, превышающих 1 см в диаметре. Использование для мониторинга больных (с целью доклинического выявления метастатического поражения костей) серологических опухолеассоциированных маркеров (ОМ) СА 15-3 и РЭА также ограничено их недостаточной диагностической чувствительностью [3-5]. Поэтому поиск ОМ, пригодных для этой цели, остается актуальным.

Ряд сообщений последних лет свидетельствует о перспективности исследования маркеров костного метаболизма у онкологических больных с метастазами в костной ткани, в частности, для мониторинга терапии. Одним из таких маркеров является тартрат-резистентная кислая фосфатаза 5b типа (TRAP-5b).

TRAP-5b – железосодержащий гликопротеин – фермент, секретируемый остеокластами и участвующий в норме в остеолизисе, обеспечивает заключительные внутриклеточные стадии деградации органического костного матрикса при ремоделировании костной ткани [6-9].

В клинической практике исследование в динамике сывороточных уровней TRAP-5b иммуноферментным методом используют для оценки эффективности антирезорбтивной терапии при остеопорозе [10, 11]. Отдельные сообщения посвящены изучению возможности использования TRAP-5b у больных РМЖ для мониторинга эффективности терапии при метастатическом поражении костной ткани [12-15].

Ранее нами исследован TRAP-5b у российских доноров и показано, что во всех возрастных группах его уровни в значительном проценте случаев превышают рекомендованные верхние границы нормы [16]. Далее было показано, что при РМЖ без поражения костной ткани сывороточные концентрации TRAP-5b еще выше, чем в соответствующих возрастных группах доноров [16].

Полученные ранее данные явились основанием для продолжения работы в этом направлении: накопления и анализа данных об уровнях TRAP-5b у доноров и больных разных клинических групп, а также поиска источников повышенных сывороточных концентраций TRAP-5b у больных РМЖ.

Материалы и методы

В исследование сывороточных уровней TRAP-5b было включено 70 доноров женского пола в возрасте 22-77 лет (средний возраст – 50 лет).

В целом распределение доноров по возрасту было близко к таковому по заболеваемости РМЖ (рис. 1А). Обследованная группа больных РМЖ (n=84) по возрастному критерию была сходна с таковым у доноров – средний возраст 55 лет, диапазон – 31-78 лет (рис. 1Б).

Распределение доноров (А) и больных РМЖ без костных метастазов (Б) по возрасту

Рисунок 1. Распределение доноров (А) и больных РМЖ без костных метастазов (Б) по возрасту.

Более половины (54%) больных РМЖ имели ранние стадии заболевания (I-IIА); местнораспространенный процесс диагностирован у 46% обследованных: IIБ-IIIА стадия – 32%, IIIБ стадия – 14% (рис. 2).

Распределение больных РМЖ без метастазов в костной ткани по стадиям опухолевого процесса

Рисунок 2. Распределение больных РМЖ без метастазов в костной ткани по стадиям опухолевого процесса.

Размеры первичной опухоли в молочной железе у подавляющего большинства (78%) больных не превышали 5 см в наибольшем измерении. Доминантную группу (66%) составляли больные с размерами первичного опухолевого узла, соответствующими Т1-Т2. У 13% больных имелось поражение кожи молочной железы и /или распространение опухоли на грудную стенку.

В соответствии с заключительным гистологическим диагнозом, у 40 из 84 больных (48%) не было поражения регионарного лимфатического коллектора, у 27 больных (32%) имелись метастазы в 2-4 подмышечных лимфатических узлах; у 18% установлено метастатическое поражение 5-9 подмышечных или подключичных лимфатических узлов.

Среди гистологических типов доминировал инфильтративный протоковый рак (58 из 84 наблюдений); инфильтративный дольковый рак и сочетание нескольких типов рака встречались существенно реже (табл. 1). Большая часть опухолей (52 из 84) имела II степень злокачественности, 25 – III степень злокачественности, 7 – I степень злокачественности (табл. 1).

Уровень TRAP-5b в сыворотке крови оценивали твердофазным прямым иммуноферментным методом с помощью моноклональных антител, специфичных для TRAP-5b остеокластов, используя наборы «Bone TRAP® assay» (Immunodiagnostic Systems, Англия).

Таблица 1. Характеристика больных РМЖ без метастазов в костях по гистологическому типу опухоли.

Гистологический тип опухоли Степень злокачественности Число больных
IIIIII
Инфильтративный протоковый рак3 (5%)37 (64%)18 (31%)58 (70%)
Инфильтративный дольковый рак1 (11%)5 (56%)3 (33%)9 (11%)
Сочетание нескольких типов рака38415
Всего7522584 (100%)

Иммуногистохимическое исследование TRAP-5b было выполнено на гистологических препаратах 12 первичных больных РМЖ, из них у 7 была инфильтративная протоковая форма, у 2 – инфильтративная дольковая, у 2 – сочетание этих двух форм и у одной – коллоидный РМЖ. В качестве своеобразной «контрольной» (для РМЖ) группы при иммуногистохимическом анализе TRAP-5b исследовали 5 препаратов первичных больных серозной цистоаденокарциномой яичников, для которой метастазирование в костную ткань нехарактерно.

Иммуногистохимическое исследование TRAP-5b было проведено с использованием моноклональных антител anti-TRAcP («Invitrogen»), clon ZY-9C5, в рабочем разведении. Визуализацию проводили с помощью детекционной системы EnVision (Dako, Дания) по стандартной методике. В качестве хромогена применяли диаминобензидин (ДАБ). Препараты докрашивали гематоксилин-эозином. Иммуногистохимическое исследование проводили в автоматическом режиме в иммуноавтостейнере (Dako). Оценку результатов исследования проводили на световом микроскопе Leica DMRB полуколичественным методом.

Статистическая обработка данных проведена с использованием компьютерных программ Excel 97 и Statistica. Достоверность различий в концентрациях TRAP-5b по группам больных оценена с помощью критерия Стьюдента для независимых выборок.

Результаты

Распределение TRAP-5b у больных РМЖ без костных метастазов в сравнении с донорами представлено в таблице 2, из которой следует, что у больных РМЖ без выявленных костных метастазов так же, как у доноров, наблюдается рост средних (по подгруппам) значений TRAP-5b с 4,0 ед/л (в подгруппе моложе 45 лет) до 5,55 ед/л (в подгруппе старше 55 лет). Закономерно, что и диапазон колебаний TRAP-5b при этом сдвигался вправо, т.е. в сторону более высоких значений. Так, максимальные зарегистрированные значения этого маркера у больных РМЖ моложе 45 лет составили 6,5 ед/л, в средней (46-55 лет) возрастной группе – 7,44 ед/л и в старшей (>55 лет) – 14,6 ед/л. При этом обращает на себя внимание тот факт, что у больных РМЖ без выявленных костных метастазов в каждой возрастной группе средние значения этого маркера выше, чем в соответствующей возрастной подгруппе доноров (4,0 vs 2,35 ед/л для подгруппы моложе 45 лет; 4,64 vs 3,6 ед/л для подгруппы 46-55 лет; 5,54 vs 5,1 ед/л в подгруппе старше 55 лет). Процент случаев повышения TRAP-5b у больных РМЖ без выявленных костных метастазов также оказался в каждой подгруппе выше, чем у доноров (26,7 vs 0%; 34,6 vs 18,2%; 17,9 vs 8%). Полученные данные подтверждают на большем числе наблюдений ранее описанную нами закономерность.

Таблица 2. Сравнение уровней TRAP-5b у доноров и больных РМЖ
без костных метастазов разных возрастных групп.

Возрастные группы обследованных Доноры (n=70) Больные РМЖ (n=80)
Средние значения TRAP-5b (ед/л±m) Диапазон колебаний TRAP-5b (ед/л) Процент повышенных значений TRAP-5b* Средние значения TRAP-5b (ед/л±m) Диапазон колебаний TRAP-5b (ед/л) Процент повышенных значений TRAP-5b*
Моложе 45 лет 2,35±1,2 (n=23) 0,2-4,2 0% 4,0±1,4 (n=15) 2,2-6,5 26,7%
46-55 лет 3,6±1,3 (n=22) 1,1-5,8 18,2% 4,64±1,5 (n=26) 2,0-7,44 34,6%
Старше 55 лет 5,1±1,4 (n=25) 3,0-7,8 8% 5,54±1,8 (n=39) 1,84-14,6 17,9%
В целом 3,7±1,3 0,2-7,8 8,6% 4,7±1,6 1,84-14,6 25%

* Рассчитанные по собственным данным ДУ (Хср. + 1,7): пременопауза – 5,17 ед/л, постменопауза – 7,48 ед/л.

Чтобы исключить вероятность различий, связанных с аномально высокими уровнями маркера у отдельных больных, мы построили по описанным выше данным графики зависимости TRAP-5b от возраста у доноров и у больных РМЖ без выявленных костных метастазов и их сопоставили (рис. 3). Прежде всего следует отметить, что как у доноров, так и у больных РМЖ зависимость от возраста оказалась линейной во всем возрастном диапазоне, причем в обеих группах наклон прямых к оси абсцисс был близким и составлял около 40 градусов (рис. 3). Очевидно, что каждая декада жизни у женщин-доноров приводит к возрастанию TRAP-5b на 0,7 ед/л, что составляет 50% от средней исходной величины в 20-летнем возрасте (полученной путем экстраполяции прямой 2 рис. 3 на ось ординат). С другой стороны, очевидно (рис. 3, 1), что прямая, отражающая зависимость TRAP-5b от возраста у больных РМЖ без выявленных костных метастазов, во всем возрастном диапазоне находится по крайней мере на 1,0 ед/л выше, чем у доноров. Долгое время этот факт не имел объяснения, однако уверенность в достоверности полученных данных позволила нам его опубликовать [16].

Зависимость TRAP-5b от возраста у доноров и больных РМЖ без метастазов в костной ткани

Рисунок 3. Зависимость TRAP-5b от возраста у доноров и больных РМЖ без метастазов в костной ткани.

Почему эти данные явились для нас неожиданными? Общепринятым считается представление о том, что высокий уровень эстрогенов является фактором риска развития РМЖ и одновременно фактором «защиты» от остеопороза. Следовательно, можно было ожидать, что уровни TRAP-5b у больных РМЖ без метастазов в костях будут по крайней мере сходными или меньше таковых у доноров.

При анализе этих данных мы не могли исключить, что более высокие уровни TRAP-5b у больных РМЖ без метастатического поражения костей могут быть связаны с наличием у некоторой части из них скрытых метастазов в костях. Чтобы проверить это предположение, мы разделили всех обследованных больных РМЖ на подгруппы по клиническим стадиям опухолевого процесса и сравнили у них средние значения TRAP-5b. Если предположить, что у ряда больных имеются скрытые метастазы в костях, то вероятность этого должна повышаться с увеличением стадии заболевания. Следовательно, мы должны наблюдать рост средних (по подгруппам) значений маркера. Полученные данные систематизированы в таблице 3.

Таблица 3. Уровни TRAP-5b больных РМЖ без костных метастазов при разных стадиях заболевания (n=80).

Стадия Число больных Средний возраст больных (годы) Диапазон колебаний TRAP-5b (ед/л) Средние значения TRAP-5b (ед/л ± m) Медиана значений TRAP-5b (ед/л)
I2158 (42-73)2,7-14,65,94±1,566,3
IIА1957 (42-70)2,1-8,94,8±1,844,7
IIБ1250 (38-63)2,0-7,14,55±1,894,4
IIIA1657 (31-79)3,2-7,14,6±1,34,3
IIIБ1251 (38-60)1,84-5,44,02±0,834,35

Средний возраст больных во всех клинических подгруппах был близким, и в каждой из них примерно в равной мере встречались как молодые, так и пожилые пациентки, т.е. по этому критерию подгруппы были сопоставимы. А средние уровни TRAP-5b у больных РМЖ без выявленных костных метастазов были практически одинаковыми: 5,94±1,56 ед/л; 4,8±1,84 ед/л; 4,55±1,89 ед/л; 4,6±1,3 ед/л; 4,02±0,83 ед/л, т.е. не было даже тенденции их роста с увеличением стадии заболевания. Следовательно, более высокие уровни TRAP-5b у больных РМЖ (в сравнении с донорами соответствующих возрастных подгрупп), вероятно, не связаны с наличием скрытых метастазов в костной ткани у части из них.

Одним из возможных предположений, объясняющих этот факт, было то, что в клетках опухолевой ткани молочной железы активируется эктопический синтез TRAP-5b, который частично выделяется в сыворотку крови. Данное предположение, безусловно, идет «вразрез» с устоявшимся мнением о том, что TRAP-5b является маркером исключительно остеокластов, участвуя в разрушении костного матрикса. Для проверки этого предположения мы исследовали возможную экспрессию TRAP-5b в опухолевой ткани молочной железы иммуногистологическим методом. Полученные результаты систематизированы в таблице 4.

Таблица 4. Результаты оценки иммуногистологической реакции при РМЖ и раке яичников с антителами к TRAP-5b.

Объект исследования Количество случаев Результаты оценки TRAP-5b
+ ++ +++
РМЖ до лечения12714
Скирр молочной железы после лечения11
Рак яичников до лечения55

Во всех 12 случаях иммуногистохимическая реакция с антителами к TRAP-5b была расценена как положительная: в 7 – слабоположительная (+), в 1 – умеренно положительная (++), в 4 – выраженно положительная (+++).

Анализ иммуногистологических препаратов (в сопоставлении с окрашенными гематоксилин-эозином) показал, что TRAP-5b-позитивными являются два типа клеток: фибробластоподобные и раковый эпителий. TRAP-5b-позитивные фибробластоподобные клетки были выявлены как среди опухолевых клеток паренхимы, так и в соединительнотканной строме опухоли (рис. 4 а, б, в, г), в т.ч. между адипоцитами в жировой ткани, окружающей или инфильтрирующей опухоль (рис. 4 д, е). TRAP-5b-позитивные клетки ракового эпителия в большинстве случаев были «вкраплены» в строму опухоли (рис. 5 а, б). Лишь в одном случае (расцененном как +++) TRAP-5b-позитивной оказалась большая часть опухолевых клеток (рис. 5 в, г). Причем в этом случае большая часть TRAP-5b локализовалась в клетках апикально. В остальных 11 случаях TRAP-5b был выявлен в цитоплазме как фибробластоподобных, так и эпителиальных раковых клеток в виде зернистого окрашивания.

TRAP-5b-позитивные клетки в ткани РМЖ

Рисунок 4. TRAP-5b-позитивные клетки в ткани РМЖ (ув. 200×):
б – в паренхиме опухоли;
г – в строме опухоли;
д, е – в жировой строме опухоли;
а, в – окраска гематоксилин-эозином.

Иммуногистологическое исследование TRAP-5b в опухолевой ткани молочной железы и яичников

Рисунок 5. Иммуногистологическое исследование TRAP-5b в опухолевой ткани молочной железы и яичников (ув. 200×):
б – в строме и паренхиме опухолевой ткани РМЖ;
г – в раковом эпителии молочной железы;
е – отсутствие реакции в ткани рака яичников;
а, в, д – окраска гематоксилин-эозином.

С целью уточнения природы TRAP-5b-позитивных фибробластоподобных клеток на срезах этих же гистологических препаратов была поставлена реакция с антителами к гладкомышечному актину, выявляющему миоэпителий. Прямое сопоставление TRAP-5b-позитивных и актин-позитивных срезов показало, что TRAP-5b-позитивные фибробластоподобные клетки не являются миоэпителием, т.е. их можно отнести к фибробластам соединительнотканной стромы опухолей (как по морфологическим признакам, так и по локализации в ткани).

Для предварительного суждения о том, является ли экспрессия TRAP-5b исключительной особенностью РМЖ или характерна и для других злокачественных новообразований, сходное иммуногистологическое исследование провели для 5 случаев первичных раков яичника, для которых метастазирование в костную ткань нехарактерно. Во всех 5 случаях реакция с антителами к TRAP-5b была расценена как отрицательная: TRAP-5b не был выявлен ни в строме, ни в паренхиме опухолей (рис. 5 д, е).

Обсуждение

В работе представлены результаты исследования сывороточных уровней фермента TRAP-5b, отражающего, по данным литературы, остеолитическую активность остеокластов, у первичных больных РМЖ без метастатического поражения костной ткани.

Было показано, что сывороточные уровни TRAP-5b линейно увеличиваются с возрастом как у доноров, так и у больных РМЖ. Причем в каждой возрастной группе диапазон индивидуальных значений этого маркера был широким. В то же время средние значения TRAP-5b в каждой возрастной подгруппе больных были примерно на 30% выше, чем у доноров. Мы полагаем, что это не связано с наличием у части из них скрытых костных метастазов, т.к. средние (по подгруппам) концентрации маркера не зависели от стадии опухолевого процесса.

С целью поиска дополнительных (к остеокластам) источников TRAP-5b у больных РМЖ без метастатического поражения костной ткани мы провели иммуногистологическое исследование TRAP-5b на срезах ткани РМЖ.

Было установлено, что РМЖ является TRAP-5b-продуцирующим. Экспрессия TRAP-5b наблюдается как в фибробластах соединительнотканной и жировой стромы опухоли, так и в раковом эпителии паренхимы. Доля TRAP-5b-позитивных клеток в разных РМЖ варьирует, но в большинстве случаев не превышает 20%. Серозные цистаденокарциномы яичников (при генерализации, как правило, не формирующие метастазы в костной ткани) оказались TRAP-5b-негативными.

Эти результаты позволяют предположить, что источником повышенного сывороточного уровня TRAP-5b у больных РМЖ без костных метастазов является сама опухолевая ткань молочной железы. Можно предположить, что интенсивность синтеза TRAP-5b в опухолевой ткани молочной железы велика, т.к. небольшая опухолевая масса (в сравнении с объемом костной ткани организма) вносит существенный вклад в общую сывороточную концентрацию этого фермента.

Установленный факт эктопической экспрессии TRAP-5b в ткани РМЖ может быть одной из причин частого метастазирования РМЖ в костную ткань. В этих случаях TRAP-5b-позитивные клетки РМЖ в некотором смысле подготавливают для себя «нишу» в костной ткани, способствуя ее разрушению, благодаря специфической ферментативной активности TRAP-5b. Детальное исследование этого вопроса является перспективой дальнейших научных разработок.


Литература

  1. Злокачественные новообразования в России в 2009 году (заболеваемость и смертность). Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2011; 259 с.
  2. Seibel MJ, Woitge HW. Basic principles and clinical applications of biochemical markers of bonemetabolism: biochemical and technical aspects. J Clin Densit 1999; 2: 299-321.
  3. Frempong А, Darko E, Addai BW. The use of carbohydrate antigen (CA) 15-3 as a tumor marker in detecting breast cancer. Pak J Biol Sci 2008; 11: 1945-1948.
  4. Lumachi F, Brandes AA, Ermani M, et al. Sensitivity of serum tumor markers CEA and CA 15-3 in breast cancer recurrences and correlation with different prognostic factors. Anticancer Res 2000; 20: 4751-4755.
  5. Practice Guidelines and Recommendations for use of Tumor Markers in the Clinic. The National Acad. Clin Biochem 2002; 15: 1-56.
  6. Halleen JM, Alatalo SL, Suominen H, et al. Tartrate-resistant acid phosphatase 5b: a novel serum marker of bone resorption. J Bone Miner Res 2000; 15: 1337-1345.
  7. Halleen JM, Alatalo SL, Janckila AJ, et al. Serum tartrate-resistant acid phosphatase 5b is a specific and sensitive marker of bone resorption. Clin Chem 2001; 47: 597-600.
  8. Halleen JM, Ylipahkala H, Alatalo SL, et al. Serum tartrate-resistant acid phosphatase 5b, but not 5a, correlates with other markers of bone turnover and bone mineral density. Calcif Tissue Int 2002; 71: 20-25.
  9. Janckila AJ, Takahashi K, Sun SZ, et al. Tartrate-resistant acid phosphatase isoform 5b as serum marker for osteoclastic activity. Clin. Chem. 2001; 47 (1): 74-80.
  10. Halleen JM, Nenonen AM, Alatalo SL, et al. Comparison of serum tartrate-resistant acid phosphatase 5b with other markers of bone turnover in monitoring alendronate therapy. J Bone Miner Res 2003; 18(1): 104.
  11. Stepan JJ, Burckhardt. Serum activity of type 5b ACP and biochemical markers of type I collagen degradation in osteoporotic men with Klinefelter’s syndrome treated with an intravenous ibandronate. Calcif Tissue Int 2002; 70: 79.
  12. Любимова Н.В., Пашков М.В., Тюляндин С.А. и др. Тартратрезистентная кислая фосфатаза – биохимический критерий костного метастазирования. Сибирский онкологический журнал 2004; 12: 22-25.
  13. Capeller B, Caffier H, Sutterlin MW, Dietl J. Evaluation of tartrate-resistant acid phosphatase (TRAP) 5b as serum marker of bone metastases in human breast cancer. Anticancer Res 2003; 23: 1011-1015.
  14. Chao TY, Yu JC, Ku CH, et al. Tartrate-resistant acid phosphatase 5b is a useful serum marker for extensive bone metastasis in breast cancer patients. Clin Cancer Res 2005; 11: 544-550.
  15. Chung YC, Ku CH, Chao TY, et al. Tartrate-resistant acid phosphatase 5b activity is a useful bone marker for monitoring bone metastases in breast cancer patients after treatment. Cancer Epid Biomarkers Prev 2006; 15: 424-428.
  16. Ефанов В.В., Сергеева Н.С., Пак Д.Д. и др. Исследование TRAP-5b – маркера резорбции костной ткани у доноров и у больных РМЖ без метастазов в костях. Рос. онкологический журнал 2008; (6): 12-14.

Согласен Данный веб-сайт содержит информацию для специалистов в области медицины. В соответствии с действующим законодательством доступ к такой информации может быть предоставлен только медицинским и фармацевтическим работникам. Нажимая «Согласен», вы подтверждаете, что являетесь медицинским или фармацевтическим работником и берете на себя ответственность за последствия, вызванные возможным нарушением указанного ограничения. Информация на данном сайте не должна использоваться пациентами для самостоятельной диагностики и лечения и не может быть заменой очной консультации врача.

Сайт использует файлы cookies для более комфортной работы пользователя. Продолжая просмотр страниц сайта, вы соглашаетесь с использованием файлов cookies, а также с обработкой ваших персональных данных в соответствии с Политикой конфиденциальности.