Журнал
ONCOLOGY.RU

Опыт лечения больных раком желчного пузыря
с использованием различных режимов химиотерапии

Кит О.И., Касаткин В.Ф., Трифанов В.С., Вакарева А.А.

ФГБУ Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Минздрава России, Ростов-на-Дону, Россия

Контакты: Кит О.И.

Опубликовано: Журнал «Онкохирургия», 2012, том 4, №4.


Цель: изучить ближайшие и отдаленные результаты лечения больных раком желчного пузыря.

Материал и методы. В исследование включены 130 больных раком желчного пузыря I-IV стадий (39 мужчин и 91 женщина, средний возраст 64,2 года), получавших лечение с 1995 по 2012 г. в торако-абдоминальном отделении Ростовского научно-исследовательского онкологического института. В 80 случаях была верифицирована аденокарцинома различной степени дифференцировки, у 15 больных был выявлен железисто-солидный рак, у 7 – недифференцированный рак, у 1 больного – плоскоклеточный рак. У 34 больных был диагностирован местнораспространенный рак желчного пузыря, в 96 случаях выявлена генерализация процесса с метастатическим поражением печени. Радикальное оперативное вмешательство удалось выполнить 44 пациентам, из них 7 больных получали курсы регионарной химиотерапии, 37 пациентам проводилась системная химиотерапия. 53 больным проведены паллиативные операции с последующей системной химиотерапией.

Результаты. Наилучшие показатели выживаемости и безрецидивного периода были отмечены в группе радикально прооперированных больных, получавших курсы химиотерапии в послеоперационном периоде.

Выводы. Полученные данные дают основание полагать, что комбинированная терапия больных раком желчного пузыря является эффективным методом лечения, который позволяет повысить показатели выживаемости. Проведение локорегионарной химиотерапии при раке желчного пузыря позволяет значительно продлить жизнь этим больным.

Ключевые слова: рак желчного пузыря, регионарная химиотерапия.


Введение

Заболеваемость раком желчного пузыря имеет постоянную тенденцию к росту, составляя 2-8% от всех злокачественных опухолей человека. В структуре онкологических заболеваний желудочно-кишечного тракта он занимает пятое место. Диагностика опухолей желчного пузыря трудна, т.к. для новообразований этой локализации характерно длительное бессимптомное течение. На момент установления диагноза злокачественного новообразования желчного пузыря резектабельным процесс оказывается лишь у 10-15% больных. У большинства рак желчного пузыря диагностируется в стадии генерализации [1, 2].

Согласно статистике, в России в 2007 г. новые случаи рака желчного пузыря были зарегистрированы у 3083 больных, что составило 0,63% среди всех впервые выявленных злокачественных новообразований. Прирост по сравнению с 2004 г. составил 16,6% среди мужского населения, 1,8% – среди женского. У женщин рак желчного пузыря встречается в 3-4 раза чаще, чем у мужчин [3].

В 50% случаев первично диагностированного рака желчного пузыря отмечается метастатическое поражение печени, в 35% – местнораспространенный процесс. Медиана выживаемости больных с неоперабельным раком желчного пузыря не превышает 5-7 месяцев, а средние показатели выживаемости при раке желчного пузыря всех стадий колеблются от 35% до 100% [4].

Единственным методом радикального лечения рака желчного пузыря является хирургический. Чаще всего применяется комбинированная терапия. После максимально возможного удаления опухоли проводят системную адъювантную химиотерапию, хотя при ее проведении, по данным многочисленных исследований, не удается достичь достоверно значимых различий в показателях качества и продолжительности жизни больных [5].

Существенным недостатком системной химиотерапии является невозможность обеспечения высокой концентрации химиопрепарата в опухоли. Создать максимальную концентрацию цитостатиков в печеночном кровотоке возможно только при введении химиопрепаратов в сосуды, непосредственно кровоснабжающие печень. Исходя из вышеизложенного, применение регионарной химиотерапии при лечении больных раком желчного пузыря представляется оправданным и достаточно перспективным.

Материалы и методы

С 1995 по 2012 гг. в торако-абдоминальном отделении Ростовского научно-исследовательского онкологического института было пролечено 130 больных (39 мужчин и 91 женщина) раком желчного пузыря. Средний возраст составил 64,2 года, при этом подавляющее большинство больных входило в возрастную группу от 60 до 69 лет. Средний период наблюдения после госпитализации составил 7,4 мес. (от 1 до 36 мес.). 35 (26,9%) больных были ранее пролечены в других непрофильных лечебных учреждениях Южного федерального округа. При этом всем больным была выполнена холецистэктомия, в т.ч. лапароскопическая холецистэктомия – 9 больным, после чего устанавливался диагноз рака желчного пузыря. На момент госпитализации в РНИОИ у 20 из них диагностирована генерализация процесса с метастатическим поражением печени.

При гистологическом исследовании у 80 больных была верифицирована аденокарцинома различной степени дифференцировки, у 15 больных выявлен железисто-солидный рак, у 7 – недифференцированный рак, у 1 больного – плоскоклеточный рак. У одного пациента была диагностирована меланома из невусоподобных клеток.

Стадирование процесса осуществлялось соответственно системе TNM. У 5 больных диагностирована I стадия рака желчного пузыря, что составило 3,8% от общего числа больных. У 10 больных выявлен рак желчного пузыря II стадии (7,7%), у 19 больных – III стадия (14,6%). В подавляющем большинстве случаев – у 96 больных (73,8%) – была диагностирована IV стадия рака желчного пузыря. У 54 (41,5%) больных на момент госпитализации отмечались явления механической желтухи, вызванные местным распространением процесса или генерализацией рака желчного пузыря.

Хирургическое лечение

Всем больным были выполнены оперативные вмешательства на базе торако-абдоминального отделения РНИОИ. Данные о хирургическом лечении наблюдаемых нами больных представлены в таблице 1.

Холецистэктомия, включая 11 операций с атипичной резекций печени в области ложа желчного пузыря, выполнена 16 больным (12,3%). Эти операции можно отнести к радикальным, т.к. опухоль удаляли в пределах здоровых тканей и без видимых отдаленных метастазов. У 4 больных ввиду выраженного местнораспространенного процесса выполнена гемигепатэктомия справа с холецистэктомией, у 4 больных холецистэктомия сочеталась с дистальной резекцией желудка и правосторонней гемиколэктомией, одному больному была выполнена гемигепатэктомия справа с холецистэктомией, панкреатодуоденальная резекция, гемиколэктомия справа. Больной умер на 11 сутки от осложнившего течение послеоперационного периода острого послеоперационного панкреатита, ферментативного перитонита.

Таблица 1. Операции, выполненные больным раком желчного пузыря.

Объем оперативного вмешательстваКоличество прооперированныхКоличество умерших, причина смерти
Холецистэктомия5 
Холецистэктомия с резекцией печени11 
Холецистэктомия с гемигепатэктомией справа4 
Холецистэктомия с ПДР, гемигепатэктомией справа, гемиколэктомией справа11 – острый п/о панкреатит, перитонит
Холецистэктомия с резекцией желудка, толстой, тонкой кишки4 
Холецистостомия, холедохостомия, гепатикостомия361 – ТЭЛА, 1 – ОППН
Резекция печени, лимфодиссекция12 
Билиодегистивные анастомозы3 
Гастроэнтеростомия, формирование межкишечных анастомозов51 – ТЭЛА
Дренирование абсцессов1 
Другие паллиативные операции3 
Диагностическая лапаротомия392 – ОППН, 1 – п/о пневмония
ЧЧХС под УЗ и рентген контролем6 

Примечание: ЧЧХС – чрескожная чреспеченочная холангиостомия, УЗ – ультразвуковой, ПДР – панкреато-дуоденальная резекция, п/о – послеоперационный, ТЭЛА – тромбоэмболия легочной артерии, ОППН – острая печеночно-почечная недостаточность.

У 54 больных (41,5%) на момент госпитализации имелись признаки механической желтухи. Однако вследствие раннего распространения опухоли на желчные протоки и метастазирования ее в лимфатические узлы гепатодуоденальной связки условия для формирования билиодигестивных анастомозов были ограничены. Только в трех случаях удалось сформировать холедохоэнтероанастомоз. У 42 больных (32,3%) было выполнено наружное дренирование, в том числе холецистостомий – 3, холедохостомий – 25, гепатикостомий – 8, ЧЧХС – 6.

У 5 больных течение рака желчного пузыря осложнилось развитием непроходимости на уровне двенадцатиперстной кишки вследствие ее прорастания опухолью или сдавлением метастатическими узлами. Всем больным был сформирован обходной гастроэнтероанастомоз. В 3 случаях необходимость оперативного вмешательства возникла вследствие развития кишечной непроходимости вследствие метастазирования рака желчного пузыря в брыжейку тонкого и толстого кишечника. У 2 больных, оперированных ранее по поводу рака желчного пузыря в других непрофильных лечебных учреждениях, были выявлены имплантационные метастазы в передней брюшной стенке по ходу стояния дренажей. Было выполнено иссечение метастазов с резекцией передней брюшной стенки, в одном случае – с резекцией IX и X ребер. В большинстве случаев – у 40 больных (32%) – объем оперативного вмешательства приходилось ограничивать диагностическим, вследствие местного распространения процесса и/или генерализации рака желчного пузыря. Таким образом, из 130 больных, оперированных по поводу рака желчного пузыря, только у 37 опухоль была резектабельна, что составило 28,4%, у 15 из них новообразование ограничивалось желчным пузырем.

Системная химиотерапия

В послеоперационном периоде 42 больным проводилась системная химиотерапия в следующем режиме: оксалиплатин из расчета 75 мг/м2 внутривенно в 1-й день курса, 5-фторурацил 500 мг/м2 внутривенно с 2-го по 6-й день курса. Перерыв между курсами составлял 21 день. В 14,2% наблюдений (у 6 больных) удалось достичь стабилизации процесса, в 85,7% (у 36 больных) заболевание прогрессировало. Системная химиотерапия оказывала положительный эффект у больных с I и II стадией заболевания. Медиана выживаемости у пациентов, подвергшихся системной химиотерапии, составила 5,6 мес. (от 1 до 36 мес.). Основными проявлениями системной токсичности были гастроинтестинальные нарушения – 59,5% (у 25 больных) и лейкопения I и II стадии по шкале токсичности ВОЗ – 19% (у 8 больных).

Регионарная химиотерапия

Невысокие показатели выживаемости больных после радикальных оперативных вмешательств, раннее развитие рецидивов в ложе удаленной опухоли и метастатического поражения печени, неэффективность адъювантной системной химиотерапии стали основанием для изучения возможности применения локорегионарной химиотерапии у больных раком желчного пузыря. В период с 2008 по 2012 гг. на базе торако-абдоминального отделения 7 больным (все из них женщины) раком желчного пузыря были установлены хирургически имплантируемые инфузионные системы для проведения локорегионарной химиотерапии. На момент госпитализации у 2 больных была диагностирована II стадия рака желчного пузыря, у 4 – III, у 1 больной – IV стадия с метастатическим поражением обеих долей печени. У 3 больных на момент госпитализации отмечались явления механической желтухи. 2 больных были ранее пролечены в других непрофильных лечебных учреждениях, где им была выполнена лапароскопическая холецистэктомия, после которой и был диагностирован рак желчного пузыря. Спустя 1 и 2 мес. соответственно после оперативного вмешательства у обеих больных развились явления механической желтухи. Одной из них первым этапом лечения была выполнена чрескожная чреспеченочная холангиостомия под рентген- и УЗ-контролем. Всем больным выполнялась лапаротомия, в ходе которой 5 больным была выполнена холецистэктомия с резекцией ложа желчного пузыря и лимфодиссекцией, которая включала в себя удаление лимфатических узлов гепатодуоденальной связки, вокруг головки поджелудочной железы и вдоль общей печеночной артерии. При этом у 2 больных при последующем гистологическом исследовании было выявлено метастатическое поражение лимфатических узлов гепатодуоденальной связки. Всем больным в ходе лапаротомии устанавливался силиконовый инфузионный катетер в общую печеночную артерию через гастродуоденальную артерию. Дистальный конец катетера соединялся с камерой порта, установленной в предварительно сформированном «кармане» диаметром 4,0-5,0 см в подкожно-жировой клетчатке на 1,5-2,0 см от поверхности над реберной дугой справа. Камера порта фиксировалась к собственной грудной фасции двумя отдельными узловыми швами проленовой нитью. После чего камеру порта пунктировали атравматичной иглой Surecan 22G (B/Braun, Германия), проверяли герметичность и проходимость системы и заполняли ее раствором гепарина из расчета 500 Ед/мл. На 5-е сутки послеоперационного периода выполняли артериографию путем введения в камеру порта 20 мл контраста Тразограф с целью оценки адекватности перфузии печени. Регионарную химиотерапию начинали на 14-е сутки послеоперационного периода в режиме гемцитабин из расчета 1000 мг/м2 в 1-й день и оксалиплатин из расчета 75 мг/м2 во 2-й день курса. Перерыв между курсами составлял 21 день. В 57% случаев (у 4 больных) удалось достичь стабилизации процесса, в 43% наблюдений (у 3 больных) заболевание прогрессировало. При этом у одной больной исходно было двустороннее метастатическое поражение печени, у двух больных – метастатическое поражение лимфатических узлов гепатодуоденальной связки. Количество проведенных курсов регионарной химиотерапии составило от 4 до 12 (в среднем – 9,2). Основными системными осложнениями проводимой химиотерапии были тошнота и рвота у 3 больных, проявлений гематологической токсичности не отмечалось.

Результаты

Для оценки показателей выживаемости все пациенты были разделены на 3 группы: группа А (радикально прооперированные больные, получавшие курсы химиотерапии в послеоперационном периоде – 37), группа В (больные, которым в послеоперационном периоде проводились курсы паллиативной системной химиотерапии – 53), группа С (больные, которым проводилась локорегионарная химиотерапия – 7).

Важнейшим показателем эффективности лечения онкологических больных являются отдаленные результаты. Выживаемость больных различных групп представлена в таблице 2.

В группе А однолетняя выживаемость составила 27,3%, трехлетняя – 11%, пятилетняя – 4,8%. В группе В однолетняя выживаемость составила 14,2%, трехлетний порог пережил только один больной. В группе С однолетняя выживаемость составила 42,8%, трехлетний порог пережили 2 больных. Причиной смерти у всех больных явилось развитие печено-почечной и полиорганной недостаточности вследствие прогрессирования рака желчного пузыря и метастатического поражения печени.

Таблица 2. Выживаемость больных раком желчного пузыря.

ГруппыКоличество больныхВыживаемость по годам
1235
A3727.3%19,4%11%4,8%
B5314,2%6,4%1,8%0
C742,8%42,8%28,5%Нет наблюдений

Из представленных данных становится очевидным преимущество комбинированного метода лечения и активной хирургической тактики у больных раком желчного пузыря. Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что радикально выполненное оперативное вмешательство является определяющим прогностическим фактором выживаемости больных раком желчного пузыря. Среди больных, которым выполнялись паллиативные оперативные вмешательства, пятилетний порог не пережил ни один больной.

Проведение курсов адъювантной химиотерапии оказывает положительное влияние на продолжительность жизни больных после паллиативных оперативных вмешательств, повышая показатели общей выживаемости. При проведении курсов адъювантной локорегионарной химиотерапии у данной категории больных показатели выживаемости были значительно выше, чем при проведении системной химиотерапии.

Выводы

Представленные данные дают основание полагать, что комбинированная терапия больных раком желчного пузыря является эффективным методом лечения, который позволяет повысить показатели выживаемости. Проведение локорегионарной химиотерапии при раке желчного пузыря оправдано, позволяет значительно продлить жизнь этих больных. В результате проведенных исследований установлено, что локорегионарная химиотерапия с применением гемцитабина и оксалиплатина увеличивает безрецидивный период, характеризуется удовлетворительным профилем токсичности, что позволяет использовать ее в лечении больных раком желчного пузыря.


Литература/References

  1. Доценко А.П., Чинченко Е.И. Рак желчного пузыря и внепеченочных желчных протоков. Киев, 1985.
  2. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практическое руководство. Пер. с англ. Под ред. З.Г. Апросиной. М.: 1999.
  3. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2007 году. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина, 2009; 20(3): прил. 1.
  4. Meng H, Wang X, Fong Y. Outcomes of radical surgery for gallbladder cancer patients with lymphatic metastases. Jap Clin Oncol. 2011. 41(8): 992-998.
  5. Yonemoto N, Furuse J, Ojusaka T. A multi-center retrospective analysis of survival benefits of chemotherapy for unresectable biliary tract cancer. Jap J Clin Oncol. 2007. 37(11).

Согласен Данный веб-сайт содержит информацию для специалистов в области медицины. В соответствии с действующим законодательством доступ к такой информации может быть предоставлен только медицинским и фармацевтическим работникам. Нажимая «Согласен», вы подтверждаете, что являетесь медицинским или фармацевтическим работником и берете на себя ответственность за последствия, вызванные возможным нарушением указанного ограничения. Информация на данном сайте не должна использоваться пациентами для самостоятельной диагностики и лечения и не может быть заменой очной консультации врача.

Сайт использует файлы cookies для более комфортной работы пользователя. Продолжая просмотр страниц сайта, вы соглашаетесь с использованием файлов cookies, а также с обработкой ваших персональных данных в соответствии с Политикой конфиденциальности.