Факторы риска развития рецидивов у больных раком ободочной кишки

Соколов А.А.², Ахметшина В.М.², Бутенко А.В.¹, Привезенцев С.А.²

1) Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена,
2) Московская городская онкологическая больница №62,
Москва, Россия

Опубликовано: Журнал «Онкохирургия», 2013, том 5, №1.

В статье рассмотрены факторы риска развития рецидивов у больных раком ободочной кишки (РОК).

Материалы и методы. В нашем исследовании проведен ретроспективный анализ собираемой за период с 2004 по 2008 гг. электронной базы данных МГОБ №62. В исследование вошли 265 пациентов с I-III стадиями первичного РОК. Всем пациентам были выполнены оперативные вмешательства в объеме R0 с удалением первичной опухоли.

Результаты. В анализируемой группе больных РОК превалировала II стадия заболевания – 119 (44,9%) больных. Наиболее частой локализацией опухоли при РОК была сигмовидная кишка – 110 случаев (41,5%). По уровню опухолевой инвазии во всей исследуемой группе преобладали пациенты с инвазией опухоли Т3 – 109 человек, (41,1%). По данным морфологического исследования у больных исследуемой группы метастазы в лимфатических узлах отсутствовали у 175 больных (66,0%), метастазы в регионарные лимфатические узлы были диагностированы у 90 пациентов (34,0%).

Из 265 пациентов: локорегионарный рецидив (ЛРР) диагностирован у 36 человек (13,6%), локорегионарный рецидив с отдаленными метастазами у 10 (3,8%), изолированно отдаленные метастазы были зарегистрированы у 21 больного (7,9%).

Пятилетняя безрецидивная выживаемость всей изучаемой группы составила 67,3% (95% ДИ 59,9-74,7%). Медиана развития локорегионарных рецидивов составила 20,4 месяца, локорегионарных рецидивов с метастазами – 24,2 месяца, а медиана реализации отдаленных метастазов составила 23,8 месяца.

5-летняя опухоль-специфическая выживаемость в группе больных раком ободочной кишки составила – 70,1% (95% ДИ 63,6-76,6%). Медиана длительности кумулятивной опухоль-специфической выживаемости всей изучаемой группы составила 79,9 месяца.

Многофакторный статистический анализ выявил значимые различия в частоте возникновения общего возврата заболевания (ОВЗ) (χ²; p=0,003), ЛРР с отдаленными метастазами (χ²; p=0,009) и только ЛРР (χ²; p=0,016) в зависимости от T статуса пациентов. Значимые различия в частоте возникновения ОВЗ (χ²; p=0,029), ЛРР и локорегионарного рецидива с метастазами (χ²; p=0,035) были выявлены и в зависимости от статуса лимфатических узлов.

Заключение. Таким образом, наши данные подтверждают заключение о том, что частота рецидива рака ободочной кишки напрямую зависит от глубины инвазии первичной опухоли и регионарного метастазирования в лимфатические узлы. Влияние таких факторов, как пол пациента, метод лечения, величина проксимального и дистального краев резекции, объем лимфаденэктомии ≥12 лимфатических узлов, гистологическая дифференцировка и сторона локализации опухоли – не нашли подтверждения в нашей работе.

Ключевые слова: рак ободочной кишки, колоректальный рак, рецидив, локорегионарный рецидив, отдаленные метастазы, факторы риска.

Введение

Последние десятилетия во многих странах мира, в т.ч. в России, наблюдается рост заболеваемости колоректальным раком (КРР) [8]. Более 60% КРР приходится на рак ободочной кишки. В структуре онкологической заболеваемости в России за 2010 г. рак ободочной кишки (РОК) находился на 5-м месте. С 2000 по 2010 гг. заболеваемость увеличилась на 20,32%. В структуре общей смертности РОК в 2010 г. занял 3-е место, составляя 7,4% [3].

Несмотря на современный уровень организации медицинской помощи, ранняя диагностика КРР остается на низком уровне. По данным международной статистики, стадии РОК в первичной диагностике распределяются следующим образом: I – 15%, II – 20-30%, III – 30-40%, IV – 20-25% [1]. Следовательно, более чем у 50% пациентов диагноз ставят впервые при III-IV стадии. В то же время известно, что выживаемость больных напрямую зависит от стадии опухоли. Так, при диагностике РОК в I стадии общая пятилетняя выживаемость больных составляет около 90%, во II – от 84,7% до 72,2%, в III – от 83,4% до 44,3%, а в IV – не превышает 8-12% [1, 10].

Среди других причин высоких показателей летальности можно назвать неадекватное стадирование, планирование лечения без учета прогностических и предикторных факторов [1]. Более 90% больных РОК при первичном лечении подвергаются операции, а для многих из них хирургическое лечение остается единственным методом лечения. Между тем применение адъювантных методов лечения позволяет улучшить отдаленные результаты лечения больных с этой формой патологии, хотя вопрос о целесообразности применения химиотерапии при II и даже III стадии до сих пор дискутируется [1, 13, 19].

Одной из основных причин неудовлетворительных результатов хирургического лечения являются рецидивы РОК [6]. Частота рецидива рака зависит от его стадии: I стадия – 0-13%, II – 11-61%, III – 32-88%. У 80% больных рецидив диагностируют в первые два года, медиана интервала – 16-22 мес. после первичного удаления опухоли [20].

Рецидив РОК, или общий возврат заболевания (ОВЗ), возможен в любое время после радикальной операции. Повторное радикальное вмешательство возможно лишь в 10-30% наблюдений, однако оно позволяет увеличить трехлетнюю выживаемость до 78% [6].

По данным зарубежной литературы, локорегионарный рецидив означает наличие опухоли в зоне первичной операции: в оперированной толстой и прямой кишке после различного вида резекций; в области анастомоза; экстраорганный рецидив в зоне оперативного вмешательства; метастазы в регионарных лимфатических узлах [11, 14, 17].

В дополнение к локорегионарному рецидиву КРР чаще всего представлен отдаленными метастазами: в печени (>30%) и легких (20-30%). Помимо метастазов в печени, все внутрибрюшные формы рецидивов КРР некоторые авторы считают локорегионарными [17].

Как было сказано ранее, неадекватное стадирование и отсутствие знаний о прогностических факторах зачастую приводят к неправильному или неадекватному лечению больных раком этой локализации. Ежегодно проводимые крупные исследования по лечению КРР вносят изменения в существующие факторы прогноза. В настоящее время единственными, доказанными в крупных рандомизированных исследованиях, прогностическими факторами являются: методика хирургического лечения, стадия TNM, сосудистая, лимфатическая и периневральная инвазия, резидуальная опухоль, предоперационный уровень ракового эмбрионального антигена [1, 20].

В последнее время в литературе достаточно широко обсуждается вопрос о прогностической значимости локализации опухоли в правой или левой части ободочной кишки. Американскими исследователями были проанализированы 316 пациентов, которым было выполнено хирургическое лечение рака левой половины ободочной кишки. Целью данного исследования было определение безрецидивной выживаемости, наличия локорегионарных ошибок и интраоперационных осложнений у пациентов с радикальной операцией. Локорегионарный рецидив в данной работе был определен как опухоль в зоне анастомоза или в брыжейке толстой кишки, брюшине, а также в забрюшинном пространстве [18]. Медиана наблюдения варьировала в пределах 63±25 мес. Общая пятилетняя безрецидивная выживаемость составила 84%. Безрецидивная выживаемость в зависимости от стадии опухоли была следующей: I стадия – 99%; II стадия – 87%; III стадия – 72%. Общая доля локорегионарных рецидивов в течение 5 лет составила 4%. Частота локорегионарных рецидивов в зависимости от стадии опухоли была следующей: I стадия – 0%; II стадия – 2%, III стадия – 10%. Из 12 пациентов с локорегионарным рецидивом 9 (75%) имели инвазию первичной опухоли T4, N2 статус по удаленным лимфатическим узлам или то и другое. Многофакторный анализ показал, что единственным независимым предиктором безрецидивной выживаемости и частоты развития местного рецидива была стадия заболевания. Авторы сделали вывод о том, что пятилетняя выживаемость и локорегионарный контроль могут быть достигнуты у больных РОК при низком уровне осложнений; отсутствии инвазии опухоли в соседние органы и отсутствии или наличии до 3 метастазов в регионарных лимфатических узлах [18].

Крупные ретроспективные исследования показали, что рак правой половины ободочной кишки является изолированной подгруппой, отличающейся своими эпидемиологическими, клиническими, гистологическими параметрами и характеризующейся высокой летальностью, худшим прогнозом выживаемости, наличием более диссеминированных форм [5]. По данным P Gervaz и соавт. [9], контингент больных с «правым раком» следует оценивать как другую нозологию, нежели больных с другими локализациями КРР. По их предположению, данная локализация обладает иными генетическими характеристиками, прогнозами и характером роста [9]. Неудовлетворительные результаты хирургического лечения такой, казалось бы, простой нозологии инициируют поиск путей улучшения результатов лечения рака правой половины толстой кишки [2].

Адекватная оценка лимфатических узлов при РОК также очень важна для прогноза и лечения больных. Количество оцениваемых лимфатических узлов может быть показателем качества лечения. Американскими исследователями был проведен системный обзор литературных данных [7], в который вошли 17 исследований из девяти стран. Несмотря на методологическую неоднородность и отличия в пороговом количестве оцениваемых лимфатических узлов (от 6 до 40), в 16 из 17 исследований сообщалось о том, что увеличение выживаемости пациентов со II стадией РОК было связано с увеличением количества оцениваемых лимфатических узлов [7].

В связи с высоким риском развития рецидива РОК у пациентов с метастазами в лимфатических узлах для отдельных больных без регионарных метастазов, но имеющих неблагоприятные прогностические особенности, рекомендуется адъювантная химиотерапия. Таким образом, адекватное исследование состояния лимфатических узлов у больных РОК имеет важное значение для прогнозирования и планирования дальнейшего лечения. В 1990 году на Всемирном конгрессе гастроэнтерологов было рекомендовано оценивать по крайней мере 12 лимфатических узлов. Эта положение было впоследствии подтверждено в рекомендациях Американского Объединенного Комитета по изучению Рака (AJCC) [10].

Тем не менее, популяционный анализ показал, что только 37% больных РОК, радикально прооперированных в США с 1988 по 2001 гг., получили адекватную оценку состояния лимфатических узлов [4]. Причиной этих ошибок могли быть пациент-, опухоль-, хирург- и/или патологоанатом-связанные факторы. Двумя потенциально модифицируемыми факторами являются адекватная оценка количества и структуры лимфатических узлов, изучаемых патологом, а также радикальность хирургического вмешательства [12]. Тем не менее, до сих пор сохраняются споры о важности удаления большого количества лимфатических узлов при операциях по поводу РОК. Это мнение не является общепринятым, т.к. не доказано, что изучение большего числа лимфатических узлов приведет к улучшению результатов выживаемости и повышению точности постановки диагноза, в частности, стадирования [16].

Необходимо также оценивать самого пациента и опухолевые факторы. Наибольшая частота рецидива рака у более молодых больных: опухоли у них более агрессивны из-за короткого времени митоза вследствие генетической предрасположенности [15].

Литературные данные о прогностических факторах возврата опухолевого процесса и, в частности, ЛРР достаточно противоречивы, поэтому целесообразно оценить факторы прогноза ОВЗ и ЛРР в моноцентровом исследовании, за относительно короткий промежуток времени, когда хирургическая техника и комбинированные схемы лечения существенно не изменялись. Полученные данные о факторах прогноза позволят улучшить результаты лечения РОК, снизить частоту ЛРР и оптимизировать наблюдение за пациентами после радикальной резекции РОК.

Цель исследования: изучить клинико-морфологические особенности первичного рака ободочной кишки, влияющие на частоту и локализацию его рецидивов.

Материалы и методы

В нашем исследовании проведен ретроспективный анализ электронной базы данных МГОБ №62. В исследование вошли 265 пациентов с I-III стадиями первичного РОК. Всем пациентам были выполнены оперативные вмешательства в объеме R0 с удалением первичной опухоли.

В программу исследования включались: пол, возраст, локализация опухоли, глубина инвазии опухоли (Т), состояние регионарных лимфатических узлов (N), гистологический тип опухоли, вид операции, время развития рецидива РОК после первичной операции, характер лечения (хирургический или комбинированный).

Сроки наблюдения за больными находились в диапазоне от 4 дней до 267,7 мес., медиана наблюдения составила 43,0 мес. Больного включали в исследование со дня первичной операции. Сроки наблюдения мы определяли с момента включения пациента в исследование до наступления летального исхода (завершенное наблюдение) либо до даты последнего наблюдения перед окончанием исследования, если больной оставался жив (цензурированное наблюдение). Безрецидивный период определяли от времени включения пациента в исследование до выявления рецидива заболевания или до даты последнего наблюдения. Для стадирования первичной опухоли была использована Международная классификация злокачественных новообразований по системе ТNМ 2002 г. (6 пересмотр).

Статистический анализ

Статистический анализ частот был выполнен с применением критерия χ² или точного критерия Фишера (ТМФ). Для выявления факторов, влияющих на проявление ОВЗ, ЛРР и отдаленных МТС, с помощью пакета статистических программ IBM SPSS Statistics, версия 20 для Windows, был выполнен однофакторный и многофакторный анализы. Для выявления независимых прогностических факторов применяли модель пропорциональных рисков (по Коксу). Значение p<0,05 считали статистически значимым. Анализ выживаемости проводили по методу Каплана-Мейера.

Результаты

Основные демографические характеристики группы были следующими: число женщин составило 168 человек (63,4%), мужчин – 97 (36,6%). Средний возраст всей группы – 65,3 года (от 23 до 89 лет). Основные характеристики пациентов изучаемой группы представлены в таблице 1.

Таблица 1. Основные характеристики пациентов.

	Пациенты с ОВЗ	Пациенты без ОВЗ	Все	Уровень статистической значимости, р
Число пациентов, абс., (%)	67 (25.3)	198 (74.7)	265 (100)
Пол мужчины, абс. (%) женщины, абс. (%)	19 (19.6) 48 (28.6)	78 (80.4) 120 (71.4)	97 (100) 168(100)	p=0.11 с.н.
Средний возраст, (медиана), лет	61.8 (64.0)	66.5 (68.0)	65.3 (67.0)	p*=0.002#
Локализация первичной опухоли Правая половина, абс. (%) Левая половина, абс. (%)	24 (20.7) 43 (28.9)	92 (79.3) 106 (71.1)	116 (100) 149 (100)	p=0.15 с.н.
TNM стадия I, абс. (%) II, абс. (%) III, абс. (%)	4 (7.5) 31 (26.1) 32 (34.4)	49 (92.5) 88 (73.9) 61 (65.6)	53 (100) 119 (100) 93 (100)	0.007(†II); 0.002(†III) p=0.23 с.н.

* – при сравнении группы без ОВЗ с группой с ОВЗ;
# – статистически значимые различия по U критерию Манна-Уитни;
†II; †III – статистически значимые различия по точному критерию Фишера относительно частоты ОВЗ при II и III стадиях.

Во всей исследуемой группе проведено морфологическое исследование удаленного препарата. По гистологическому строению опухоли преобладала умеренно-дифференцированная аденокарцинома (G2) – 201 (75,8%).

В анализируемой группе больных РОК превалировала II стадия заболевания – у 119 из 265 пациентов (44,9%). Наиболее частой локализацией опухоли при РОК была сигмовидная кишка – 110 (41,5%) наблюдений. По уровню опухолевой инвазии во всей исследуемой группе преобладали пациенты с инвазией опухоли Т3 – 109 (41,1%), глубина инвазии Т4 наблюдалась у 93 (35,1%). По данным морфологического исследования у больных исследуемой группы метастазы в лимфатических узлах отсутствовали у 175 (66,0%), метастазы в регионарных лимфатических узлах диагностированы у 90 (34,0%) пациентов.

Из 265 пациентов, которые вошли в данное исследование, общий возврат заболевания (местный рецидив, местный рецидив одновременно с отдаленными метастазами и самостоятельная реализация метастазов) выявлены у 67 (25,3%) больных. Локорегионарный рецидив диагностирован у 36 (13,6%) пациентов, локорегионарный рецидив с отдаленными метастазами – у 10 (3,8%), изолированно отдаленные метастазы – у 21 (7,9%).

Учитывая отсутствие единого мнения о классификации локорегионарного рецидива, мы сгруппировали больных следующим образом: рецидив в зоне анастомоза, в эту группу вошли также рецидивы в мягких тканях малого таза, в ложе удаленной опухоли, культе прямой кишки; экстраорганные рецидивы – забрюшинные лимфатические узлы; сочетание зоны анастомоза с забрюшинными лимфатическими узлами.

Из 36 больных, у которых возник только локорегионарный рецидив, превалировало изолированное поражение забрюшинных лимфатических узлов – 23 (63,9%) пациента, сочетание зоны анастомоза с забрюшинными лимфатическими узлами выявлено у 7 (19,4%) пациентов; в зоне анастомоза рецидив возник в 6 (16,7%) наблюдениях. Распределение пациентов по характеру ОВЗ представлено в таблице 2.

Таблица 2. Характеристика пациентов с ОВЗ в зависимости от локализации поражения.

Локализация возврата заболевания	Всего (n=265)
Локализация возврата заболевания	Число пациентов, n (*)	% от пациентов (#) с ОВЗ, n=67	% от всех пациентов (#), n=265
Забрюшинные лимфоузлы	37 (23)	55,2 (24,3)	14,0 (8,7)
Анастомоз	15 (6)	22,4 (9,0)	5,7 (2,3)
	7 (0)	10,4 (0)	2,6 (0)
МТС в печени	27 (19)	40,3 (28,4)	10,2 (7,2)
МТС в легком	7 (2)	10,4 (3,0)	2,6 (0,8)
МТС в костях	1 (0)	1,5 (0)	0,4 (0)

* В скобках указано число пациентов, у которых данная локализация рецидива была единственной формой возврата заболевания.
# В % для пациентов, у которых данная локализация рецидива была единственной формой возврата заболевания.
Сумма % в столбце не равна 100, т. к у одного пациента часто встречаются сочетанные поражения.

Наиболее часто отдаленные метастазы встречались в печени – 27 (40,3%) пациентов. При этом чаще (у 19 больных) это было единственной формой возврата заболевания, и только у 8 больных метастазы в печени реализовались вместе с локорегионарными рецидивами или другими отдаленными метастазами.

Пятилетняя безрецидивная выживаемость всей изучаемой группы составила 67,3% (95% ДИ 59,9-74,7%). Медиана развития локорегионарных рецидивов составила 20,4 мес., локорегионарных рецидивов с метастазами – 24,2 мес., медиана реализации отдаленных метастазов – 23,8 мес.

5-летняя опухоль-специфическая выживаемость в группе больных РОК составила 70,1% (95% ДИ 63,6-76,6%). Медиана кумулятивной опухоль-специфической выживаемости всей изучаемой группы составила 79,9 мес.

Проведенный однофакторный анализ показал, что пол пациентов, метод лечения (хирургический или комбинированный), величина проксимального и дистального краев резекции, объем лимфаденэктомии (≥12 против <12 ЛУ), гистологическая дифференцировка и сторона локализации опухоли не оказывали статистически значимого влияния на частоту проявления всех форм ОВЗ – уровень значимости этих факторов «р» составлял более 0,15.

Как видно из таблицы 1, группа с ОВЗ была статистически значимо моложе, чем группа без ОВЗ.

Однофакторный статистический анализ выявил значимые различия в частоте возникновения ОВЗ (χ²; p=0,003), ЛРР с отдаленными метастазами (χ²; p=0,009) и только ЛРР (χ²; p=0,016) в зависимости от T статуса пациентов.

Частота возникновения только отдаленных метастазов статистически значимо не зависела от Т статуса пациентов (χ²; р=0,34).

Значимые различия в частоте возникновения ОВЗ (χ²; p=0,029), локорегионарного рецидива и локорегионарного рецидива с метастазами (χ²; p=0,035) были выявлены и в зависимости от статуса лимфатических узлов. Влияние степени поражения лимфатических узлов при развитии только локорегионарных рецидивов не достигало уровня статистической значимости (χ²; p=0,062). Частота возникновения только отдаленных метастазов статистически значимо не различалась у пациентов с N0, N1 и N2 статусами лимфатических узлов (ТМФ; р=0,67).

Многофакторный анализ с использованием модели пропорциональных рисков (по Коксу), включающий факторы с уровнем значимости р менее 0,15, показал, что вероятность общего возврата заболевания у больных РОК была значимо выше при опухолевой инвазии Т3-Т4 (р=0,018; OR=3,85; 95% ДИ 1,25-11,76); метастатическом поражении регионарных лимфатических узлов (р=0,034; отношение шансов 2,40; 95% ДИ для OR 1,07-5,41).

Таким образом, T3-4 статус опухоли повышает риск общего возврата рака ободочной кишки в 3,85 раза по сравнению с пациентами с T1-2 глубиной инвазии, а метастатическое поражение лимфатических узлов (N+) повышало риск общего возврата заболевания более чем в 2 раза по сравнению с пациентами с N0 статусом.

Заключение

Полученные данные подтверждают наличие прямой зависимости между частотой рецидива рака ободочной кишки и глубиной инвазии первичной опухоли и регионарного метастазирования в лимфатические узлы, В то же время такие факторы, как пол пациента, метод лечения, величина проксимального и дистального краев резекции, объем лимфаденэктомии, гистологическая дифференцировка и сторона локализации опухоли, не оказывали статистически значимого влияния на частоту проявления всех форм ОВЗ.

Литература

Беляева А.В., Моисеенко А.Б., Гуляев А.В. Современные представления о прогностических факторах колоректального рака. Вопросы онкологии. 2011; 57(3): 279-285.
Царьков П.В., Башанкаев Б.Н., Кравченко А.Ю., Тулина И.А. Оценка безопасности и эффективности D3-лимфодиссекции в лечении опухолей правой половины толстой кишки. Креативная хирургия и онкология. 2010; 4: 15-19.
Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2010 году (заболеваемость и смертность). M: МНИОИ им. П.А. Герцена. 2011; 256.
Baxter NN, Virnig DJ, Rothenberger DA, Morris AM, Jessurun J, Virnig BA. Lymph node evaluation in colorectal cancer patients: a population-based study. J Natl Cancer Inst. 2005; 97(3): 219-225.
Benedix F, Kube R, Meyer F, Schmidt U, Gastinger I, Lippert H. Comparison of 17,641 patients with right- and left-sided colon cancer: differences in epidemiology, perioperative course, histology and survival. Dis Colon Rectum. 2010; 53(1): 57-64.
Bowne WB, Lee B, Wong WD, Ben-Porat L, Shia J, Cohen AM, Enker WE, Guillem JG, Paty PB, Weiser MR. Operative salvage for locoregional recurrent colon cancer after curative resection: an analysis of 100 cases. Dis Colon Rectum. 2005; 48(5): 897-909.
Chang GJ, Rodriguez-Bigas MA, Skibber JM, Moyer VA. Lymph node evaluation and survival after curative resection of colon cancer: systematic review. J Natl Cancer Inst. 2007; 99(6): 433-441.
Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin DM. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. Int J Cancer. 2010; 127(12): 2893-2917.
Gervaz P, Bucher P, Morel P. Two colons-two cancers: paradigm shift and clinical implications. J Surg Oncol. 2004; 88(4): 261-266.
Gunderson LL, Jessup JM, Sargent DJ, Greene FL, Stewart AK. Revised TN categorization for colon cancer based on national survival outcomes data. J Clin Oncol. 2010; 28(2): 264-271.
Hellinger MD, Santiago CA. Reoperation for recurrent colorectal cancer. Clin Colon Rectal Surg. 2006; 19(4): 228-236.
Johnson PM, Malatjalian D, Porter GA. Adequacy of nodal harvest in colorectal cancer: a consecutive cohort study. J Gastrointest Surg. 2002; 6(6): 883-888; discussion 889-890.
Koebrugge B, Vogelaar FJ, Lips DJ, Pruijt JF, van der Linden JC, Ernst MF, Bosscha K. The number of high-risk factors is related to outcome in stage II colonic cancer patients. Eur J Surg Oncol. 2011 37; 11: 964-970.
Lehnert T, Rudek B, Buhl K, Golling M. Surgical therapy for loco-regional recurrence and distant metastasis of gastric cancer. Eur J Surg Oncol. 2002; 28(4): 455-461.
Malcolm AW, Perencevich NP, Olson RM, Hanley JA, Chaffey JT, Wilson RE. Analysis of recurrence patterns following curative resection for carcinoma of the colon and rectum. Surg Gynecol Obstet. 1981; 152(2). 131-136.
Prandi M, Lionetto R, Bini A, Francioni G, Accarpio G, Anfossi A, Ballario E, Becchi G, Bonilauri S, Carobbi A, Cavaliere P, Garcea D, Giuliani L, Morziani E, Mosca F, Mussa A, Pasqualini M, Poddie D, Tonetti F, Zardo L, Rosso R. Prognostic evaluation of stage B colon cancer patients is improved by an adequate lymphadenectomy: results of a secondary analysis of a large scale adjuvant trial. Ann Surg. 2002; 235(4): 458-463.
Prochotsky A, Okolicany R, Sekac J, Skultety J. Diagnosis and management of local and locoregional recurrence of colorectal carcinoma. Bratisl Lek Listy. 2009; 110(9): 569-573.
Read TE, Mutch MG, Chang BW, McNevin MS, Fleshman JW, Birnbaum EH, Fry RD, Caushaj PF, Kodner IJ. Locoregional recurrence and survival after curative resection of adenocarcinoma of the colon. J Am Coll Surg. 2002 195; 1: 33-40.
Rousseau B, Chibaudel B, Bachet JB, Larsen AK, Tournigand C, Louvet C, Andre T, de Gramont A. Stage II and stage III colon cancer: treatment advances and future directions. Cancer J. 2010; 16(3): 202-209.
Sjovall A, Granath F, Cedermark B, Glimelius B, Holm T. Loco-regional recurrence from colon cancer: a population-based study. Ann Surg Oncol. 2007; 14(2): 432-440.