Хирургическое лечение больных немелкоклеточным раком легкого с метастазом в головном мозге

Трахтенберг А.Х.¹, Пикин О.В.¹, Картовещенко А.С.¹, Потапов А.А.², Зайцев А.М.¹, Глушко В.А.¹, Колбанов К.И.¹, Вурсол Д.А.¹, Куржупов М.И.¹

1) Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена,
2) Научно-исследовательский институт нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко, РАМН,
Москва, Россия

Опубликовано: Журнал «Онкохирургия», 2013, том 5, №1.

---

Актуальность

Проблема борьбы со злокачественными новообразованиями остается одной из приоритетных для современного общества. По прогнозам ВОЗ за 1999-2020 гг. заболеваемость и смертность от онкологических заболеваний во всем мире возрастет в 2 раза: с 10 до 20 млн. заболевших и с 6 до 12 млн. регистрируемых летальных случаев. Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) занимает лидирующую позицию в структуре заболеваемости злокачественными опухолями трахеи, бронхов и легкого. Отдаленные метастазы при первичном обследовании диагностируют у 48% больных [1-3]. У 20% больных НМРЛ выявляют метастазы в головном мозге при первичном обследовании и динамическом наблюдении после лечения [7, 10, 11, 13].

Основным методом выявления бессимптомных метастазов в головном мозге является магнитно-резонансная томография (МРТ) [18].

Прогноз при выявлении метастазов в головном мозге после хирургического лечения больных НМРЛ неблагоприятный. Обычно применяют облучение всего головного мозга, которое часто сопровождается побочными эффектами в виде сонливости, головной боли, деменции, а также низкими показателями выживаемости, не превышающими 3-6 мес. [8, 9, 12, 14, 15].

При стереотаксической радиохирургии действие малых доз излучения на метастатический очаг не вызывает таких побочных реакций, как при облучении всего головного мозга. При воздействии на очаги не более 2-3 см и отсутствии перифокального отека эффективность методики составляет 50% [5, 16, 17].

Публикаций, посвященных хирургическому методу лечения больных НМРЛ с метастазом в головном мозге, в отечественной литературе мало.

Одномоментное выявление солитарного метастаза в головном мозге у больных с резектабельными формами НМРЛ (IV стадия) в последние годы не является абсолютным противопоказанием к хирургическому лечению, особенно в сочетании с лучевой или лекарственной противоопухолевой терапией [2]. При выраженной неврологической симптоматике на первом этапе проводят операцию по удалению метастаза, на втором – операцию на легком [3, 7]. Перспективным представляется комбинация хирургического лечения больных НМРЛ с метастазами в головной мозг с химиотерапией (тенипозид, цисплатин, топотекан, эрлотиниб, генетиниб, икотиниб), показатели 5-летней выживаемости составляют, по данным разных исследователей, 10-16,7% [8, 9, 13, 19].

Целью нашего исследования было изучить эффективность хирургического лечения больных НМРЛ с метастазом в головном мозге, определить показания к его выполнению и основные прогностические факторы.

Материалы и методы

МНИОИ им П.А. Герцена совместно с НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко располагает опытом лечения 82 больных с резектабельным НМРЛ и метастазом в головном мозге. Средний возраст больных составил 59,6 лет. Преобладали пациенты мужского пола (82,9%).

Всем больным выполняли КТ органов грудной клетки, МРТ головного мозга, УЗИ грудной клетки, брюшной полости и забрюшинного пространства, фибробронхоскопию, сканирование костей скелета.

Аденокарцинома была у 58 (70,7%) больных, плоскоклеточный рак – у 20 (24,4%), диморфный рак – у 4 (4,8%). Во всех наблюдениях гистологическая структура первичной опухоли в легком совпадала с метастатическим очагом в головном мозге.

У 61 (74,4%) больного метастазы в головном мозге выявлены одновременно с первичной опухолью в легком (IV стадия), у 21 – в различные сроки после операции на легком.

Всем больным в группе с синхронным метастазом, за исключением одного (операцию на головном мозге выполнили одномоментно), на первом этапе удаляли метастаз головного мозга, через 4-6 недель – операцию на легком. Лобэктомия выполнена у 16 (76,1%), пневмонэктомия – у 3 (14,3%), сублобарная резекция – у 2 (9,5%) больных.

В группе больных с метахронно выявленными метастазами интервал между проведением операции на легком и метастазэктомией зависел от времени обнаружения очага в головном мозге. К ним относили метастазы, диагностированные спустя более 6 мес. после проведения операции на легком. Лобэктомия выполнена у 54 (88,5%), пневмонэктомия – у 4 (6,5%), сублобарная резекция – у 3 (5,0%) больных.

Результаты

Послеоперационные осложнения зафиксированы у 12,2%: пневмония – у 2, внутриплевральное кровотечение – у 2, мезентериальный тромбоз – у 1, пневмоторакс – у 1, тромбоз легочной артерии – у 1, фибрилляция предсердий – у 1, панкреатит – у 1 больного. Послеоперационная летальность составила 3,7%. Причиной смерти явились: тромбоэмболия легочной артерии – 1, острый респираторный дистресс синдром – 1, мезентериальный тромбоз – 1.

Отдаленные результаты лечения прослежены у 82 (100%) больных. Общая 1, 3 и 5-летняя выживаемость после удаления метастазов в головном мозге составила 52%; 29% и 25,6% соответственно (рис. 1), медиана выживаемости – 38 мес.

Рисунок 1. Общая выживаемость больных НМРЛ после удаления метастаза из головного мозга.

Нами изучена выживаемость больных НМРЛ с солитарным метастазом в головном мозге в зависимости от индекса T и N (таблица 1).

Таблица 1. Выживаемость больных НМРЛ с солитарным метастазом в головном мозге
в зависимости от индекса T и N.

Распространенность заболевания по символам T, N	Число больных	Пережили
		3 года	5 лет
Т1 N0	11	8	5
T2 N0	10	6	3
T2 N1	53	6	4
Т3-4N2	8	0	0
Всего	82 (100%)	20 (24,4%)	12 (14,6%)

Как видно из таблицы, в группе без регионарных метастазов (Т1N0; T2N0) результаты хирургического лечения значительно лучше, чем в группах с внутригрудными метастазами (T2N1 и T3-4N2). В группе T1N0 3- и 5-летняя выживаемость составила 72,7% и 45,5% соответственно. Сходные показатели получены при T2N0: 3 года пережили 6 (60%), пять лет – 3 (30%) больных. При поражении только бронхопульмональных или корневых лимфатических узлов (T2N1) 3- и 5-летняя выживаемость составила 11,3% и 7,5%. При поражении средостенных узлов продолжительность жизни больных низкая, ни один больной не пережил 3 лет (рис. 2).

Рисунок 2. Выживаемость больных НМРЛ после резекции легкого и удаления метастаза головного мозга в зависимости от индекса N: при отсутствии метастазов в регионарных лимфатических узлах (N0); с внутригрудными метастазами (N+).

В группе больных НМРЛ, у которых метастаз в головном мозге выявлен одновременно с первичной опухолью (IV стадия), только 4 (19%) больных пережили трехлетний рубеж и лишь один пережил 5-летний срок. После удаления метастаза из головного мозга адъювантная химиотерапия проведена у 7 больных: все пережили двухлетний рубеж, а 3 больных – 5 лет. При выявлении метастаза в головном мозге в различные сроки после операции 16 больных пережили 3 года и 8 больных – 5 лет (рис. 3).

Рисунок 3. Выживаемость больных НМРЛ после удаления метастаза из головного мозга в зависимости от срока выявления: метастаз в головном мозге в различные сроки после операции на легком; синхронное выявление метастаза (IV стадия).

Медиана выживаемости в вышеуказанных группах составила 8,4 и 16,5 мес. соответственно. На момент окончания исследования без признаков прогрессирования наблюдаются 8 (9,7%) больных.

Дальнейшее прогрессирование заболевания в виде множественных метастазов в головном мозге отмечено у 64 (78,0%) больных, у остальных метастазы диагностированы в других отдаленных органах.

Обсуждение результатов

В 1926 г. G. Grant первым описал удаление метастаза из головного мозга [7]. Однако в течение десятков лет хирургический метод при метастазах НМРЛ в головном мозге не применялся.

В последние 15 лет некоторые торакальные хирурги расширили показания к хирургическому лечению больных НМРЛ с метастазами в головном мозге при резектабельном процессе (таблица 2).

Таблица 2. Выживаемость больных НМРЛ с солитарным метастазом в головном мозге
после хирургического лечения рака легкого и удаления метастаза.

Автор	Число больных	5-летняя выживаемость (%)
Mussi A, et al.	45	12,5
Bonnete P, et al.	103	11,0
Billing PS, et al.	28	21,4
Furak J, et al.	65	19,0
Louie AV, et al.	35	12,0
Трахтенберг А.Х., Колбанов К.И.	22	Наблюдаются
Всего, в среднем	49	15,2

Как видно из таблицы, 5-летняя выживаемость варьирует в этой группе больных от 12,0% до 21,4%, медиана выживаемости составляет 18 мес. [5, 6].

Совместный опыт лечения больных с резектабельным раком легкого и метастазом в головном мозге в МНИОИ им. П.А. Герцена и НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко показал эффективность хирургического метода. По нашим данным, основными прогностическими факторами являются состояние внутригрудных лимфатических узлов и временной интервал между хирургическим лечением рака легкого и обнаружением метастатического очага в головном мозге. Это подтверждают результаты других исследований. Так, H.I. Ji Lее и соавт. (2006) отмечают значительное увеличение продолжительности жизни больных НМРЛ после удаления метастаза из головного мозга при отсутствии поражения внутригрудных лимфатических узлов; двухлетняя выживаемость составила 75,0% (при N1 – 66,7%). При N2 ни один больной не пережил этот срок [10].

V. Getman и соавт. (2004) отмечают высокую прогностическую значимость времени выявления метастаза НМРЛ в головном мозге: медиана выживаемости при синхронном выявлении (IV стадия) составила 8,3 мес., а при обнаружении метастаза в различные сроки после операции на легком – 16,4 мес. (p<0,05) [9].

Аналогичные данные получены у наблюдаемых нами больных. При отсутствии метастазов в регионарных лимфатических узлах (N0) 3- и 5-летняя выживаемость оказались значительно выше по сравнению с группой больных, у которых диагностировали внутригрудные метастазы. Отдаленные результаты хирургического лечения лучше при выявлении метастаза в головном мозге после операции на легком, чем при синхронном выявлении (IV стадия заболевания).

Выводы

1. Хирургическая тактика у больных НМРЛ с солитарным метастазом в головном мозге оправдана.
2. Удаление солитарного метастаза в головном мозге, возникшего в различные сроки после хирургического лечения у больных НМРЛ, улучшает отдаленные результаты и качество их жизни.
3. У больных НМРЛ IV стадии с солитарными метастазом в головном мозге хирургическая тактика также способствует увеличению продолжительности жизни и улучшению ее качества.
4. Наиболее благоприятные отдаленные результаты достигаются после удаления солитарного метастаза из головного мозга при первичной опухоли легкого (T1-T2) и отсутствии регионарных метастазов (N0).

Литература

1. Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И. Клиническая онкопульмонология. М.: ГЭОТАР-Мед. 2000; 257−258.
2. Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И. Рак легкого. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2009; 279.
3. Трахтенберг А.Х., Колбанов К.И. Рак легкого. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2012; 74−75.
4. Чиссов В.И., Старинский В.В, Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2002 году. М.: 2003; 176.
5. Amit Modi et al. Does surgery for primary non-small cell lung cancer and cerebral metastasis have any impact on survival? Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2009; 8: 467−473.
6. Louie AV. Management and prognosis in synchronous solitary resected brain metastasis from non-small-cell lung cancer. Clin Lung Cancer. 2009; 10(3): 174−179.
7. Grant FC. Concerning intracranial malignant metastases: their frequency and the value of surgery in their treatment. Ann Surg. 1926; 84: 635−646.
8. Gelber RD, Larson M, Borget BB, Kramer S. Equivalence of radiation schedules for palliative treatment of brain metastases in patients with favorable prognosis. Cancer. 1981; 48: 1749−1753.
9. Getman V, et al. Prognosis of patients with non-small cell lung cancer with isolated brain metastases undergoing combined surgical treatment. Eur J Cardiothorac Surg. 2004; 25: 1107−1113.
10. Lее HI JI. Surgical treatment of non-small cell lung cancer with isolated synchronous brain metastases. Thorac Cardiovasc Surg. 2006; 21(2): 236−41.
11. Kawabe T, Phi JH, Yamamoto M, Kim DG, Barfod BE, Urakawa Y. Treatment of brain metastasis from lung cancer. Prog Neurol Surg. 2012; 25: 148−155.
12. Furak J, et al. Cancer and its operable brain metastasis: Survival rate and staging. Problems Ann Thorac Surg. 2005; 79: 241−247.
13. Li J, Guo Z. Selected arterial infusion chemotherapy combined with target drugs for non-small cell lung cancer with multiple brain metastase. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2012; 15(5): 305−308.
14. Mehta MP, Levin AB, et al. Defining the role of radio-surgery in the management of brain metastases. Int О Radiat Oncol Biol Phys. 1992; 24: 619−625.
15. Shenglin M, Yaping X, Xinmin Y, Yang Y. Multidisciplinary management of brain metastases from non-small cell lung cancer: A retrospective study of 251 patients. J Clin Oncology. 2009; 27(15).
16. Sundaresan N, Galicich JH, Deck MD, Tomita T. Radiation necrosis after treatment of solitary intracranial metastases. Neurosurgery. 1981; 8: 329−333.
17. Sundaresan N, Galicich JH. Surgical treatment of brain metastases: Clinical and computerized tomography evaluation of the results of treatment. Cancer. 1985; 55: 1382−1388.
18. Yamada T, Tanahashi M, Moriyama T, Hikosaka Y, Yoshitomi H. Assessment of surgery for stage IV non-small cell lung cancer. Kyobu Geka. 2006; 59(1): 4−10.
19. Reveiz L, Rueda JR, Cardona AF. Chemotherapy for brain metastases from small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 6: CD007464.