УДК 618.19-006.6-085:615.849.5

Лучевая терапия предельно конвенциальными дозами
в органосохраняющем лечении рака молочной железы

Ф.Ф. Муфазалов, А.Ю. Штефан, Р.Р. Аббасова, Н.С. Шарипова

Государственное бюджетное учреждение здравоохранения
«Республиканский клинический онкологический диспансер Минздрава Республики Башкортостан», г. Уфа

Рецензия на статью

Extremely conventional radiation therapy in conserving therapy of breast cancer

---

Введение

Рак молочной железы (РМЖ) продолжает занимать ведущее место в структуре онкологической заболеваемости у женщин в мире и в Российской Федерации [1].

Для больных РМЖ на ранней стадии органосохраняющее лечение стало уже стандартом лечения, что сопоставимо с мастэктомией в отношении локо-регионарного контроля и общей выживаемости [2,3]. Целью органосохраняющего лечения РМЖ является обеспечение эквивалентного контроля за опухолью и выживаемостью как при мастэктомии, позволяя пациентам сохранить молочную железу. Все точки над i о целесообразности лучевой терапии после консервативной хирургии поставлены в 2011 г., когда мета-анализ 17 рандомизированных исследований EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group) лечения раннего рака молочной железы у 10801 женщин после органосохраняющей операции с и без лучевой терапии показал уменьшение 10-летнего риска любого рецидива (местно-регионального или отдаленного) примерно в половине случаев от 35,0% до 19,3% (2р<0,00001), уменьшение 15-летнего риска смерти от РМЖ на 3,7% от 25,2% до 21,5% (2р=0,00005) вне зависимости от возраста пациента, степени злокачественности опухоли, размера опухоли и статуса эстрогеновых рецепторов, хотя абсолютные величины варьировались [4]. Лучевая терапия всей молочной железы обычно осуществляется в течение 6-7 недель. Золотым стандартом является облучение всей молочной железы разовой очаговой дозой (РОД) 2 Гр ежедневно 5 раз в неделю 25 фракций (суммарная очаговая доза (СОД) 50 Гр) с последующим подведением буста на ложе опухоли в виде дополнительных 5-8 фракций (10-16 Гр).

Проведение послеоперационной лучевой терапии в течение более короткого периода времени, при условии изоэффективности и безопасности режима может привести к большим удобствам для пациентов. В связи с этим в последние годы наблюдается возрождение интереса к гипофракционированию (ГФ), ускоренному частичному облучению молочной железы (APBI), которые уменьшают общее время лечения до 3-4 недель.

Многие исследователи относятся к ГФ как ускоренному облучению всей молочной железы. Ускоренное частичное облучение молочной железы (APBI), напротив, является методом, при котором облучается только ложе опухоли. APBI обычно проводится с использованием радиоактивных источников, интраоперационных методов (рентгеновские лучи, электроны) и внешнего излучения (фотоны, электроны или протоны).

Радиобиологи утверждают, что снижение общей продолжительности лечения повышает вероятность контроля опухоли, особенно в случае опухоли с низким отношением α/β[5]. Соотношение α/β представляет собой кривую выживших клеток после облучения. Этот показатель является специфическим для каждой ткани. Компонент α (линейный) представляет собой гибель клеток первого порядка (дозозависимый компонент), тогда как компонент β (квадратичный) представляет гибель клеток второго порядка (способность восстанавливать индуцированное повреждение в зависимости от дозы). Соотношение α/β представляет собой дозу, при которой обе компоненты, необходимые для разрушения клеток, равны.

С радиобиологической точки зрения низкие отношения α/β показывают, что реакции тканей очень чувствительны к любому изменению дозы за фракцию, противопоставляя высокой α/β, где общая продолжительность лечения в днях является гораздо более значительной. Значение α/β рассчитано примерно для некоторых опухолевых тканей, в частности, для опухолей молочной железы, соотношение α/β может быть в диапазоне от 0.75 до 5.01 Гр [6], что поддерживает использование ГФ при РМЖ.

Режимы ГФ при РМЖ были изучены во многих рандомизированных исследованиях. Со стандартным классическим фракционированием сравнивались такие режимы как 2,66 Гр/16 Фр/42,5 Гр (Ontario Clinical Oncology Group), 2,67 Гр/15 Фр/40 Гр (START B), 3,2 Гр/13 Фр/41.6 Гр (START A), 3 Гр/13 Фр/39 Гр (START A). Результаты этих исследований были эквиваленты результатам обычного фракционирования, как по отношению к риску возникновения местного рецидива, так и к проявлениям острой и поздней лучевой токсичности.

При последующей математической обработке данных этих исследований, на основе обобщенной линейно-квадратичной (LQ) модели и статистической модели Пуассона [6], было подтверждено, что в среднем радиобиологические параметры α/β для рака молочной железы (при 95% уровне достоверности) являются 2.88 (0.75-5.01) Гр; потенциальное время удвоения составляет 14,4±7,8 дней. Таким образом, вполне обоснованно были рассчитаны эквивалентные конвенциальному фракционированию режимы ГФ – 2,26 Гр за 20 фракций, 3,34 Гр за 10 фракций и 4,93 Гр за 5 фракций.

Тем не менее, несмотря на существующие доказательства, подтверждающие эффективность и безопасность использования режимов ГФ, это не привело к повсеместному его применению и не позволило полностью отказаться от традиционного фракционирования.

В настоящее время Американским обществом по радиационной онкология (ASTRO) официально рекомендовано использование режима ГФ, используемого в Канадской публикации (42,5 Гр/16 Фр), только у женщин в возрасте 50 лет и старше с рТ1-2N0М0, после органосохраняющей операции, без предшествующей неоадъювантной системной терапии.

Материалы и методы

С 2003 года в условиях трех радиологических отделений Республиканского клинического онкологического диспансера Республики Башкортостан применяли методику адъювантной лучевой терапии раннего РМЖ по 2,5 Гр на область всей молочной железы ежедневно, 5 раз в неделю, 18 фракций, суммарная доза – 45 Гр (84 ед. по ВДФ) с последующим бустом на ложе опухоли 2,5 Гр, 4 фракции, 10 Гр (19 ед. по ВДФ), что изоэффективно режиму классического фракционирования 2Гр/25Фр/50Гр (82 ед. по ВДФ) с последующим бустом на ложе опухоли 2Гр/5Фр/10 Гр (17 ед. по ВДФ). Таким образом, сумма единиц ВДФ классического режима фракционирования составляет 99, режима фракционирования РОД 2,5 Гр – 103. Данный режим фракционирования позволяет уменьшить сроки пребывания пациенток в стационаре с 6 до 4,5 недель.

Показаниями для применения данного режима фракционирования являлись Т1-2 N0-1 М0 стадия РМЖ после проведенной консервативной хирургии, опухоль любого биологического подтипа и дифференцировки с отсутствием показаний для облучения регионарных лимфоузлов, любой возраст пациентки, без ограничения по размеру молочной железы.

Дистанционную лучевую терапию проводили фотонами на линейных ускорителях 6 МэВ (SL-75.5, Elekta-Synergy) и гамматерапевтических аппаратах (Рокус-АМ, Тератрон 1,25МэВ).

При 2D планировании пациентки наиболее часто лечились в положении лежа на спине с отведенными за голову руками. При этом молочная железа облучалась с двух встречных тангенциальных полей. Внутреннее поле формировалось под углом 45-60°, наружное – 135-120°. Верхней границей светового поля являлось место прикрепления II ребра к грудине, нижняя граница проходила на 2 см ниже субмаммарной складки, внутренняя – на 5 см кнаружи от срединной линии, наружная – по передней подмышечной линии. В области соска зазор светового поля составил 2-5 мм. За точку расчета разовой дозы на основании молочной железы принимается середина расстояния между точками входа центральных лучей, при этом доза с каждого тангенциального поля составляла 1,25 Гр, суммарно – 2,5 Гр на середину основания молочной железы.

С внедрением технологии 3D конформного лечения в условиях нашей клиники (аппарат Elekta-Synergy с 2010 г.) появилась возможность облучать молочную железу в наиболее рациональных условиях с минимальным влиянием лучевого воздействия на окружающие здоровые ткани.

Количественные показатели пролеченных пациенток РОД 2,5 Гр из года в год росли (табл. 1). В конечном счете, данная методология за последнее пятилетие стала стандартом адъювантного лучевого лечения раннего РМЖ в условиях нашей клиники.

Таблица 1. Количество пациенток РМЖ, пролеченных в РКОД
предельно конвенциальными дозами (РОД 2,5 Гр) за период 2003-2013 гг.

Годы	РО №1	РО №2	РО №3	Всего
2003	25	58	4	87
2004	64	67	5	136
2005	69	56	6	131
2006	92	56	6	154
2007	143	69	5	217
2008	134	63	4	201
2009	125	87	2	214
2010	198	97	3	298
2011	244	106	1	351
2012	213	155	0	368
2013	234	157	0	391
ИТОГО	1541	971	36	2548

Примечание: РО – радиологическое отделение.

На этапе внедрения данного метода в клиническую практику и в последующие годы проводилась клиническая оценка эффективности и безопасности этого режима.

Проведен ретроспективный анализ 85 историй болезни, амбулаторных карт пациенток, подвергшихся адьювантному лучевому лечению раннего РМЖ (Т1-2 N0-1 М0). Отбор больных в исследуемые группы для исключения статистических флюктуаций проводился сплошным методом в достаточно репрезентативные сроки (не менее 6 месяцев). Все пациенты получили лечение в 2007 г. Из них основную группу составили 45 больных, получивших лучевое лечение РОД 2,5 Гр, и контрольную группу – 40 больных – РОД 2 Гр. В соответствии с заданными целями оценивались проявления острой и поздней лучевой токсичности, частота местных рецидивов, общая выживаемость, частота и тяжесть кардиологической токсичности, косметического эффекта. При этом не учитывались применение адьювантной химио-гормонотерпии, возраст пациентки, морфологический тип и степень дифференцировки опухоли, а также аппараты, на которых лечились пациентки и размер молочной железы.

Острые лучевые реакции и поздние лучевые повреждения оценивались от 1 до 4 согласно [7].

Проявлениями острой кардиологической токсичности считали установленные кардиологические диагнозы в течение первого года после облучения; кардиологическую патологию, проявившуюся спустя 1 год, относили к поздним.

При оценке косметического эффекта учитывали размер и форму облученной молочной железы, расположение ареолы и соска, наличие телеангиоэктазий и общий косметический результат. Данные характеристики оценивали по шкале EORTC [8]от 0 до 3 (где 0 – отсутствие различий между обработанной и необработанной молочной железой или отличный результат, 3 – наличие большой разницы или плохой результат).

К местному рецидиву относили вновь возникшую верифицированную опухоль в любом участке ранее облученной молочной железы.

Причина смерти от сердечно-сосудистой патологии, как возможно связанной с облучением, была также оценена как смерть от РМЖ.

Данные о причине смерти пациенток получили из республиканского канцер-регистра.

Результаты

Местный рецидив установлен у 6 пациенток (3 пациентки в основной группе и 3 – в контрольной группе: 6,7% и 7,5% соответственно).

Никакого существенного различия в проявлениях острой лучевой реакции между группами не было: реакции 1 степени наблюдали у 4 пациенток (91,1%) в основной группе и у 35 – в контрольной группе (87,5%). Оценку поздних лучевых повреждений осуществляли через 5 лет, при этом ни лучевых язв, ни некроза мягких тканей не было выявлено. В 2 случаях в контрольной группе (5%) и в 3 случаях (6,6%) в основной группе наблюдали гиперпигментацию кожи и умеренно выраженные телеангиоэктазии.

В разное время оценки общего косметического результата никакого существенного различия между группами не наблюдалось: у 82,2% – 37 женщин в основной группе по сравнению с 80% – 32 женщин в контрольной группе были отличные или хорошие косметические результаты.

В проведенном исследовании также не обнаружили существенной разницы в общей 5-летней выживаемости между двумя группами. Эти показатели составили 91,1% в основной группе (41 пациентка) и 90% (36 больных) в контрольной.

Причиной смерти в основной группе в 2 случаях были заболевания, не связанные с онкопатологией, но в 2 случаях она была обусловлена прогрессией основного заболевания в виде отдаленных метастазов в печень, головной мозг.

В контрольной группе в 1 случае смерть наступила от инсульта, в 1 случае причина не была установлена и в 2 случаях прогрессия заболевания в виде метастазов в печень, в кости обусловила фатальный исход заболевания.

В последующем в связи с различным аппаратным оснащением в разные периоды проведения данного исследования раздельно оценивалась результативность лечения в зависимости от применяемого аппарата. Проведенный анализ также не выявил различий в эффективности и безопасности режима облучения в зависимости от этого фактора.

Таким образом, в проведенном исследовании продемонстрировано, что показатели частоты и сроков возникновения местных рецидивов, общей выживаемости, частоты и тяжести кардиологической токсичности и косметического эффекта при облучении молочной железы РОД 2,5 Гр ничем не отличались от результатов облучения в режиме классического фракционирования РОД 2 Гр. В ряде случаев косметический эффект даже был лучше, чем при классическом фракционировании (отличный результат 82,2% против 80%). Наблюдаемые показатели локального контроля в группе 2,5 Гр оказались лучше (частота рецидивов 6,7% против 7,5%), что, возможно, объясняется увеличением биологической эффективной дозы облучения (ВДФ 99 против 103 ед.)

Впрочем, эти различия нельзя считать достоверными, поскольку данное исследование не носит рандомизированный характер и лишь обобщает наш клинический опыт по применению данного вида фракционирования. Тем не менее, более 2,5 тыс. положительных наблюдений позволяет сформулировать следующие выводы.

Лучевая терапия предельно конвенциальными дозами в органосохраняющем лечении раннего РМЖ (Т1-2 N0-1 М0), при отсутствии показаний к облучению лимфоузлов, является высокоэффективным методом лучевого лечения с хорошими показателями локального контроля, с удовлетворительными косметическими результатами, приемлемой кардиотоксичностью.

Раздельный анализ эффективности лечения продемонстрировал независимость применения данной методики от аппаратного оснащения (гамматерапевтический аппарат или линейный ускоритель).

Кроме того, лучевая терапия предельно конвенциальными методами значительно сокращает сроки лечения с соответствующим экономическим эффектом и, возможно, является лучшим компромиссом между классическим фракционированием и ГФ.

Литература/References

1. А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. Состояние онкологической помощи населению России в 2012 году. М., 2013.
2. Fisher B, Anderson S, Bryant J, et al. Twenty-year follow-up of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy,and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer.N Engl J Med 2002; 347: 1233-41.
3. Veronesi U, Luini A, Del Vecchio M, et al. Radiotherapy after breast-preserving surgery in women with localized cancer of the breast. N Engl J Med 1993; 328: 1587-91.
4. Darby S, McGale P, Correa C, et al. Effect of radiotherapy after breast-conserving surgery on 10-year recurrence and 15-year breast cancer death: meta-analysis of individual patient data for 10,801 women in 17 randomised trials. Lancet 2011; 378: 1707-16.
5. Fowler J.F. The linear-quadratic formula and progress in fractionated radiotherapy // Br. J. Radiol. 1989; V.62, P.679-694.
6. X. Sharon Qi et al .Is a/b for breast cancer really low? Radiotherapy and Oncology 100 (2011): 282-288.
7. М.С. Бардычев. Лучевые повреждения. Лучевая терапия злокачественных новообразований. /Под ред. Е.С. Киселевой. М., 1996. С.440-442.
8. Aaronson NK, Bartelink H, van Dongen JA, van Dam FS. Evaluation of breast conserving therapy: clinical, methodological and psychosocial perspectives. Eur J Surg Oncol 1988; 14: 133-40.