Показания и критерии переносимости платино-содержащих режимов химиотерапии у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря

Нюшко К.М., Сергиенко С.А., Алешин В.П., Алексеев Б.Я., Шевчук И.М., Калпинский А.С., Головащенко М.П.

Рак мочевого пузыря занимает 12 место среди всех злокачественных новообразований в мире. Согласно данным GLOBOCAN, в 2020 г. зарегистрировано 573 000 новых случаев и 213 000 смертей от рака мочевого пузыря. Частота встречаемости у мужчин в 4 раза выше, чем у женщин. Стандартизированный по возрасту показатель заболеваемости и смертности составляет 9,5 и 3,3 соответственно на 100 000 населения у мужчин [1]. В Российской Федерации согласно данным за 2019 г. удельный вес впервые выявленного рака мочевого пузыря в I-II стадии составляет 78%, в III стадии – 11%, в IV стадии – 9,6%, что сопоставимо с данными мировой статистики [2].

В настоящее время химиотерапия при РМП широко применяется у пациентов без отдаленных метастазов в неоадъювантном и адъювантном режимах, а также как самостоятельный вариант лечения у больных с наличием отдаленных метастазов. Применение химиотерапии при данной нозологии ведет отсчет с середины 1980-х годов, и, опираясь на накопленный мировой опыт, можно с уверенностью судить о ее эффективности. Так, даже в эру таргетной и иммунной терапии химиотерапия не теряет своей актуальности и показана большому числу пациентов на разных этапах лечения миРМП.

Актуальной проблемой применения цисплатин-содержащей химиотерапии является химиорезистентность опухоли. Отсутствие эффекта от использования препаратов платины может достигать 50%. В настоящее время ведутся исследования, нацеленные на изучение молекулярно-генетической структуры опухоли, которые позволят определить предиктивные параметры ответа на цисплатин [3]. Исследователи выделили несколько подтипов рака мочевого пузыря, основанных на мутационном и экспрессионном спектре опухоли. Так, например, отмечается, что люминально-папиллярный тип опухоли, который характеризуется наименее агрессивным течением, имеет высокую резистентность к платино-содержащей химиотерапии. В то время как люминально-инфильтративный и базальный варианты характеризовались более агрессивным течением, но среди этих опухолей частота объективных ответов была выше. На данный момент имеющиеся данные о молекулярно-генетической структуре РМП не позволяют применять их в клинической практике. Дальнейшее исследование данной проблемы может позволить предсказать эффективность химиотерапии и подбирать наиболее оптимальный вариант лечения для каждого пациента.

В большинстве случаев режимы химиотерапии, которые на данный момент рекомендованы для использования в клинической практике, являются цисплатин-содержащими. Однако возможность получить этот вариант лечения имеют не более 50% пациентов. Согласно статистическим данным, приведенным Sonpavde G. с соавт. в 2014 году [4], только 20,5% больных получили терапию на основе цисплатина и 26,1% на основе карбоплатина. Наиболее часто противопоказанием к применению цисплатина является почечная недостаточность (клиренс креатинина <60 мл/мин./м²), а рекомендуемая альтернативная терапия с заменой цисплатина на карбоплатин имеет низкую эффективность [5]. В связи с этим было проведено несколько исследований, в которых пациентам с клиренсом креатинина в диапазоне 35-60 мл/мин./м² цисплатин применялся в редуцированной дозе за 2 введения [6-8]. Согласно полученным результатам, эффективность редуцированной терапии была сопоставима со стандартной. Таким образом, у части пациентов, имеющих противопоказания со стороны выделительной функции почек для проведения стандартной химиотерапии, возможно проведение редуцированной цисплатин-содержащей химиотерапии без потери эффективности. В настоящее время разработаны и на большой популяции больных мышечно-инвазивным РМП валидированы критерии Гальского (Galsky) [6], характеризующие возможность проведения химиотерапии на основе цисплатина у больных мышечно-инвазивным РМП (рис.1).

Рисунок 1. Критерии Гальского (противопоказания к назначению цисплатина).

* ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) – Восточная кооперативная онкологическая группа;
CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) – Общие терминологические критерии для нежелательных явлений;
NYHA (New York Heart Association Functional Classification) – Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация.

Наиболее часто для лечения больных метастатическим или нерезектабельным уротелиальным раком применяют следующие режимы химиотерапии: цисплатин + гемцитабин (GC), цисплатин + метотрексат + винбластин + доксорубицин (MVAC), а также высокодоздный HD-MVAC. В рандомизированном мультинациональном мультицентровом исследовании III фазы (Von der Maase с соавт. [9]) сравнили эффективность режимов GC и MVAC у больных с метастатическим РМП. Показатели общей выживаемости, общего ответа и время до прогрессирования значительно не различались между группами, однако применение MVAC было ассоциировано с большим количеством осложнений (нейтропения, фебрильная нейтропения, сепсис на фоне нейтропении, мукоциты, алопеция), в связи с чем чаще в клинической практике применяется режим GC. Sternberg с соавт. провели рандомизированное исследование III фазы, в котором сравнивалась эффективность стандартной MVAC и высокодозной MVAC с применением гранулоцитарного колониестимулируещего фактора (Г-КСФ) [10]. Частота полных ответов составила 21% и 9%, а 2-летняя выживаемость без прогрессирования – 24,7% и 11,6% соответственно. Однако различий в общей выживаемости между двумя группами выявлено не было.

В рандомизированном исследовании III фазы EORTIC 30987 сравнивалась комбинация паклитаксела + цисплатина + гемцитабина (PSG) и комбинация гемцитабина + цисплатина (GС) у пациентов с местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком без предшествующего лекарственного лечения [11]. В исследование включено 626 пациентов, которых рандомизировали на 2 группы: 312 (PCG) и 314 (GС). Средний период наблюдения составил 4,6 года. Медиана общей выживаемости (ОВ) составила 15,8 мес. в группе PCG и 12,7 мес. в группе CG. Различий в выживаемости без прогрессирования (ВБП) в группах не отмечено. Общая частота ответов составила 55,5% на схеме PCG и 43,6% на GC. Терапия по схеме PCG сопровождалась большей частотой возникновения фебрильной нейтропении (13,2% против 4,3%). Таким образом, комбинация паклитаксела, цисплатина и гемцитабина (PSG) не получила широкого применения, т.к. улучшение ОВ, ВБП не достигло статистически значимых значений.

Согласно данным метаанализа, представленного Yi Wang et all, включающего в себя анализ 10 различных схем химиотерапии, добавление паклитаксела или сорафениба в режим GC первой линии может улучшить выживаемость, но также ухудшить нежелательные явления [12].

Всем пациентам с гистологически подтвержденным мышечно-инвазивным РМП при отсутствии отдаленных метастазов при планировании хирургического лечения показано проведение неоадъювантной химиотерапии на основе цисплатина. По данным литературы, неоадъювантная химиотерапия на основе цисплатина обеспечивает улучшение ОВ на 5-8% [13]. Применение комбинаций химиотерапии с карбоплатином в неоадъювантном режиме не показало эффективности в отдаленных результатах, в связи с чем не рекомендовано у данной группы пациентов. Помимо увеличения ОВ, неоадъювантная химиотерапия обеспечивает снижение частоты развития отдаленных метастазов. Наилучшие результаты достигаются у пациентов с наличием объективного или полного ответа.

Таким образом, на сегодняшний день для первой линии терапии у больных метастатическим или местнораспространенным нерезектабельным уротелиальным раком химиотерапия с применением цисплатина является золотым стандартом при отсутствии противопоказаний к ее проведению на основании критериев Galsky. Стандартным вариантом в настоящее время является использование схемы GC (гемзар + цисплатин) как одной из наиболее эффективных, так и наименее токсичных из всех изученных вариантов.

Список литературы:

1. Hyuna Sung, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May; 71(3): 209-249. DOI: 10.3322/caac.21660.
2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О.. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году.
3. Robertson AG et al. Comprehensive Molecular Characterization of Muscle-Invasive Bladder Cancer. Cell. 2017 Oct 19; 171(3): 540-556.e25.
4. Sonpavde G, et al. Clin Genitourin Cancer. 2014.
5. Galsky MD, et al. Comparative effectiveness of cisplatin-based and carboplatin-based chemotherapy for treatment of advanced urothelial carcinoma. Ann Oncol. 2012; 23: 406.
6. Galsky MD, et al. Treatment of patients with metastatic urothelial cancer «unfit» for Cisplatinbased chemotherapy. J Clin Oncol. 2011; 29: 2432.
7. Hussain SA, et al. A study of split-dose cisplatin-based neo-adjuvant chemotherapy in muscle-invasive bladder cancer. Oncol Lettю 2012; 3: 855.
8. Carles J, et al. Feasiblity study of gemcitabine and cisplatin administered every two weeks in patients with advanced urothelial tumors and impaired renal function. Clin Transl Oncol. 2006; 8: 755.
9. Von der Maase H, et al. Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: results of a large, randomized, multinational, multicenter, phase III study. J Clin Oncol. 2000 Sep; 18(17): 3068-77.
10. Sternberg CN, et al. Randomized phase III trial of high-dose-intensity methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin (MVAC) chemotherapy and recombinant human granulocyte colony-stimulating factor versus classic MVAC in advanced urothelial tract tumors: European Organization for Research and Treatment of Cancer Protocol no. 30924. J Clin Oncol. 2001; 19: 2638.
11. Joaquim Bellmunt, et al. Randomized phase III study comparing paclitaxel/cisplatin/gemcitabine and gemcitabine/cisplatin in patients with locally advanced or metastatic urothelial cancer without prior systemic therapy: EORTC Intergroup Study 30987. J Clin Oncol. 2012 Apr 1; 30(10): 1107-13. DOI: 10.1200/JCO.2011.38.6979.
12. Yi Wang, et al. Different Chemotherapy Regimens in the Management of Advanced or Metastatic Urothelial Cancer: a Bayesian Network Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Cell Physiol Biochem. 2018; 50(1): 1-14. DOI: 10.1159/000493951.
13. Yin M, et al. Neoadjuvant Chemotherapy for Muscle-Invasive Bladder Cancer: A Systematic Review and Two-Step Meta-Analysis. Oncologist. 2016; 21: 708.