Библиотека: РАК ЛЕГКОГО

РАК ЛЕГКОГО


Персонализированный подход к терапии
немелкоклеточного рака легкого

Рак легкого – одно из самых распространенных онкологических заболеваний в мире как среди мужчин, так и среди женщин. По данным доклада Всемирной организации здравоохранения World Cancer Report [1], в 2012 году было выявлено 1,82 миллиона новых случаев рака легкого в мире и 1,56 миллиона смертей от этого заболевания, что составило около 20% в структуре онкологической смертности. Именно рак легкого является ведущей причиной смертности от онкологических заболеваний среди мужчин и второй причиной после рака молочной железы – у женщин [1]. Прогноз заболевания, как правило, неблагоприятен: пятилетняя выживаемость составляет не более 17,7% [2]. При этом в большинстве случав рак легкого выявляется уже на поздней стадии, когда полное хирургическое удаление опухоли уже невозможно и терапевтические возможности ограничиваются химиолучевым лечением [3]. В связи с этим одной из важнейших задач онкологии становится своевременная диагностика и скрининг рака легкого, а также первичная профилактика и, прежде всего, борьба с табакокурением – главным фактором риска развития заболевания.

Факторы риска рака легкого

По данным некоторых исследований, около 90% случаев заболевания ассоциировано с курением [4], что, в свою очередь, обусловлено высоким содержанием в сигаретном дыме канцерогенов. По статистике, из-за рака легкого, развившегося вследствие курения, ежегодно погибает 1,5 миллиона человек, и при сохранении существующей тенденции к 2020-2030 годам их число увеличится до 2 миллионов смертельных случаев [5].

Известен и ряд других факторов риска развития рака легкого:

  • Мутагенное воздействие радона, образующегося вследствие распада радиоактивного радия
  • Лучевая терапия, применяющаяся для лечения других злокачественных заболеваний
  • Канцерогенное действие токсинов, содержащихся в окружающей среде (асбеста, мышьяка, никеля, ионизирующего излучения и так далее)
  • Легочный фиброз
  • ВИЧ-инфекция
  • Наследственность
  • Канцерогенное воздействие кулинарных жиров, используемых для термической обработки пищи [6]

Клинические проявления рака легкого

Как правило, клиническая картина появляется уже на поздних стадиях заболевания вследствие распространения первичной опухоли, появления метастазов, а также паранеопластических синдромов.

К наиболее распространенным симптомам заболевания относятся:

  • Кашель, который продолжается длительное время или постепенно ухудшается
  • Кашель с кровью или мокротой цвета ржавчины
  • Боль в груди, усиливающаяся при глубоком дыхании, кашле или смехе
  • Охриплость
  • Потеря веса, отсутствие аппетита
  • Одышка
  • Усталость, слабость
  • Рецидивирующие инфекции дыхательных путей (бронхит, пневмония)

При метастазирующем раке легкого в зависимости от локализации метастатического процесса могут появляться боли в костях, головная боль, онемение конечностей, головокружение, пожелтение кожи и склер, увеличение лимфатических узлов. В связи с проникновением в кровоток гормоноподобных веществ развиваются паранеопластические синдромы, которые могут быть первыми симптомами рака легкого: гиперкальциемия, синдром Кушинга, различные изменения в крови, гипертрофическая остеоартропатия, полимиозиты, дерматомиозиты и др.

Диагностика рака легкого

При подозрении на рак легкого, прежде всего, проводят тщательный клинический осмотр пациента. Выявление явных признаков заболевания может свидетельствовать о прогрессирующем заболевании.

Основными мероприятиями, на основании которых устанавливается диагноз рака легкого, являются радиографические методы исследования и, прежде всего, компьютерная томография (КТ) грудной клетки с контрастированием, позволяющая оценить расположение опухоли и планировать прицельную биопсию. Чувствительность КТ составляет 55%, специфичность – 81% [7]. Однако с помощью КТ зачастую не удается идентифицировать метастазы, в том числе и в лимфоузлах средостения. В таких случаях преимущество отдается позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), которая позволяет визуализировать как первичную опухоль, так и метастазы, а также оценивать промежуточную эффективность лечения. Также целесообразно выполнение совмещенного ПЭТ/КТ исследования.

Классификация опухолей легкого

ВОЗ в 2015 году предложила обновленную классификацию опухолей легкого [8], в соответствии с которой выделяются девять типов аденокарциномы легкого: со стелющимся ростом (lepidic), ацинарная, папиллярная, микропапиллярная, солидная, а также четыре подтипа инвазивной муцинозной аденокарциномы – смешанная инвазивная муцинозная и немуцинозная, коллоидная, фетальная и кишечная. Кроме того, выделяют три типа преинвазивных образований: атипическая аденоматозная гиперплазия, аденокарцинома in situ (немуцинозная и муцинозная) и минимально инвазивная аденокарцинома (также муцинозная и немуцинозная).

Отдельным типом опухоли является аденосквамозная карцинома, плоскоклеточный рак (ороговевающий, неороговевающий, базалоидная плоскоклеточная карцинома), крупноклеточная карцинома, а также нейроэндокринные опухоли, к которым отнесены мелкоклеточная и крупноклеточная нейроэндокринная карцинома, типичный и нетипичный карциноид.

Наряду с гистологической оценкой опухоли важное значение в определении терапевтической тактики имеет стадирование заболевания, которое проводится в соответствии с AJCC TNM (The Tumor, Node, Metastasis – опухоль, узел, метастазы) классификацией [9]. Она основана на оценке трех параметров опухоли: T – размера и локализации первичной опухоли, N – вовлеченности в опухолевый процесс лимфатических узлов средостения и M – наличия отдаленных метастазов в другие органы, включая другое легкое. Прогноз рака легкого коррелирует как с клинической, так и с патологической стадией заболевания.

Молекулярно-генетическое тестирование

Необходимость обязательного молекулярно-генетического тестирования пациентов с НМРЛ обусловлена преимуществами таргетной терапии по сравнению со стандартной химиотерапией у группы пациентов, опухоли которых имеют «драйвер-мутации» [10]. Всем пациентам, опухоль которых содержит элемент аденокарциномы, показано тестирование на мутацию EGFR и транслокацию ALK [11]. Изредка вышеперечисленные мутации обнаруживают и при других гистологических типах опухолей легкого.

В современной практике для скрининга «драйвер-мутаций» используются методы ПЦР, секвенирование ДНК, аллель-специфическое ПЦР секвенирование, секвенирование следующего поколения, метод FISH, а также иммуногистохимический метод. Каждая из этих методик имеет свои преимущества и недостатки и используется для выявления определенного ряда мутаций.

Терапевтическая тактика при выявлении «драйвер-мутаций»

На основании результатов молекулярно-генетического тестирования определяется дальнейшая тактика лечения. При выявлении «драйвер-мутаций» подбирается таргетная терапия:

  • Мутация EGFR является предиктором чувствительности к ингибиторам тирозинкиназы EGFR – гефитинибу, эрлотинибу и афатинибу
  • Транслокация ALK ассоциируется с высокой чувствительностью к ингибиторам ALK кризотинибу, а также церитинибу и алектинибу. Последние два препарата пока не зарегистрированы в РФ
  • Транслокация ROS1 связана с положительным ответом на терапию кризотинибом
  • При мутации BRAF целесообразно назначение комбинации дабрафениба и траметиниба, а также низкомолекулярных ингибиторов тирозинкиназы вемурафениба и дабрафениба
  • MET-аномалии считаются предиктором чувствительности к ингибитору МЕТ кризотинибу
  • Транслокации RET ассоциированы с положительным ответом на таргетную терапию RET-ингибиторами кабозатинибом, вандетинибом и алектинибом

Со временем к таргетной терапии формируется устойчивость – чаще всего это происходит в течение года после начала лечения. При развитии резистентности к ингибиторам тирозинкиназы EGFR целесообразно назначать таргетный препарат третьего поколения осимертиниб, который в таких случаях, по данным исследования III фазы AURA3, более эффективен, чем стандартные режимы химиотерапии [12].

При прогрессировании на фоне приема ингибитора ALK кризотиниба у пациентов с ALK-позитивным НМРЛ целесообразен перевод на таргетные препараты второго поколения бригатиниб, алектиниб или церитиниб. Следует отметить, что препараты второго поколения ингибиторов ALK в России еще не зарегистрированы.

Лечение НМРЛ

Выбор терапевтической тактики при НМРЛ зависит от ряда факторов и прежде всего стадии заболевания.

Терапия I и II стадий НМРЛ

Лечение раннего НМРЛ основывается на хирургической резекции опухоли. Процедурой выбора считается лобэктомия, позволяющая, в отличие от пневмонэктомии, сохранить легочную функцию. Уменьшить последствия хирургического вмешательства, улучшить качество жизни и увеличить переносимость постоперационной адъювантной химиотерапии позволяет проведение операции с помощью видеоторакоскопии, которая обеспечивает меньшую инвазивность по сравнению с открытой торакотомией [13-16].

С целью снижения риска прогрессирования заболевания после радикальной резекции НМРЛ показана адъювантная химиотерапия, которую назначают по окончании восстановления пациента после хирургического вмешательства, но не позже 8 недель. Длительность лечения составляет от 3 до 4 циклов. Для химиотерапии (за исключением НМРЛ IA стадии) используются любые платиносодержащие комбинации с включением препаратов 3 поколения или этопозида.

После полной резекции опухоли рекомендовано каждые 6 месяцев на протяжении первых двух лет проходить физический осмотр и проводить КТ грудной клетки. В дальнейшем обследование проводят один раз в год.

Терапия III стадии НМРЛ

Терапевтическая тактика при НМРЛ III стадии зависит от вовлеченности в опухолевый процесс медиастинальных лимфоузлов, которая выявляется с помощью КТ или ПЭТ. При отсутствии таковой проводят хирургическое удаление опухоли с последующей оценкой состояния лимфоузлов, как и при начальном раке. После резекции назначают адъювантную химиотерапию. В случаях, когда подтверждена инвазия в медиастинальные лимфоузлы, пациентам показан двух- или трехмодальный подход.

Терапия IV стадии НМРЛ

Целью лечения IV стадии НМРЛ является замедление прогрессирования заболевания, уменьшение выраженности клинической картины и минимизация побочных эффектов лекарственных препаратов. Терапия на этой стадии рассматривается исключительно как паллиативная [17].

Исходная системная терапия может быть представлена двухкомпонентным химиотерапевтическим режимом, в том числе и в сочетании с бевацизумабом (при неплоскоклеточном раке). Длительность исходной химиотерапии составляет от 4 до 6 циклов. У пациентов с высоким уровнем экспрессии PD-L1 альтернативной химиотерапии может быть иммунотерапия. Однако при наличии в опухоли «драйвер-мутаций» целесообразно назначение таргетных препаратов. Терапия проводится до появления доказательств прогрессирования заболевания, а при прогрессировании, поддающемся локальной терапии, и после рецидива.

По окончании начальной терапии назначается последующая, в составе которой целесообразно применять иммунотерапевтические препараты, при наличии мутации EGFR ингибиторы тирозинкиназы (гефитиниб, эрлотиниб, афатиниб, а пациентам, прогрессирующим на фоне терапии ИТК EGFR 1 и 2 поколения – представитель 3 поколения осимертиниб), а транслокации ALK – церитиниб или алектиниб [18].

Наряду с этим назначается терапия, направленная против очагов заболевания в головном мозге, костной ткани и так далее, а также симптоматическое лечение. Также крайне важную роль в терапии рака легкого на поздних стадиях играет поддерживающая терапия [19].


Список литературы

  1. World Cancer Report 2014. World Health Organization. 2014.
  2. Howlader N., et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2013. Natl. Cancer Inst. 2016.
  3. Groome P.A., et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Validation of the Proposals for Revision of the T, N, and M Descriptors and Consequent Stage Groupings in the Forthcoming (Seventh) Edition of the TNM Classification of Malignant Tumours. J. Thorac. Oncol. 2007. Vol.2, №8, P. 694-705.
  4. Alberg A.J., Brock M. V, Samet J.M. Epidemiology of lung cancer: looking to the future. J. Clin. Oncol. 2005. Vol.23, №14, P. 3175-3185.
  5. Kyriakoudes L.M., Schiebinger L., Reid W. Historians’ testimony on "common knowledge" of the risks of tobacco use: a review and analysis of experts testifying on behalf of cigarette manufacturers in civil litigation. Tob. Control. BMJ Publishing Group Ltd, 2006. Vol.15, Suppl 4, P. iv107-16.
  6. Malhotra J., et al. Risk factors for lung cancer worldwide. Eur. Respir. J. 2016. Vol.48, №3, P. 889-902.
  7. Silvestri G.A., et al. Methods for Staging Non-small Cell Lung Cancer. Chest. 2013. Vol.143, №5, P. e211S-e250S.
  8. Travis W.D. WHO classification of tumours of the lung, pleura, thymus and heart. Int. Agency Res. Cancer. 2015.
  9. Amin M.B., et al. The Eighth Edition AJCC Cancer Staging Manual: Continuing to build a bridge from a population-based to a more "personalized" approach to cancer staging. CA. Cancer J. Clin. 2017. Vol.67, №2, P. 93-99.
  10. Fukuoka M., et al. Biomarker analyses and final overall survival results from a phase III, randomized, open-label, first-line study of gefitinib versus carboplatin/paclitaxel in clinically selected patients with advanced non-small-cell lung cancer in Asia (IPASS). J. Clin. Oncol. American Society of Clinical Oncology, 2011. Vol.29, №21, P. 2866-2874.
  11. Lindeman N.I., et al. Molecular Testing Guideline for Selection of Lung Cancer Patients for EGFR and ALK Tyrosine Kinase Inhibitors: Guideline from the College of American Pathologists, International Association for the Study of Lung Cancer, and Association for Molecular Pathology. J. Thorac. Oncol. 2013. Vol.8, №7, P. 823-859.
  12. Ricciuti B., et al. Osimertinib in patients with advanced epidermal growth factor receptor T790M mutation-positive non-small cell lung cancer: rationale, evidence and place in therapy. Ther. Adv. Med. Oncol. SAGE Publications, 2017. Vol.9, №6, P. 387-404.
  13. Yang C.-F.J., et al. Use and Outcomes of Minimally Invasive Lobectomy for Stage I Non-Small Cell Lung Cancer in the National Cancer Data Base. Ann. Thorac. Surg. 2016. Vol.101, №3, P. 1037-1042.
  14. McKenna R.J., Houck W., Fuller C.B. Video-Assisted Thoracic Surgery Lobectomy: Experience With 1,100 Cases. Ann. Thorac. Surg. 2006. Vol.81, №2, P. 421-426.
  15. Flores R.M., et al. Lobectomy by video-assisted thoracic surgery (VATS) versus thoracotomy for lung cancer. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2009. Vol.138, №1, P. 11-18.
  16. Paul S. et al. Long term survival with thoracoscopic versus open lobectomy: propensity matched comparative analysis using SEER-Medicare database. BMJ. 2014. Vol.349.
  17. Амиралиев А.М. и соавт. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению больных раком легкого. Москва, 2014.
  18. Ettinger D.S., et al. Non-Small Cell Lung Cancer, Version 5.2017, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J. Natl. Compr. Canc. Netw. Harborside Press, LLC, 2017. Vol.15, №4, P. 504-535.
  19. Cullen M. "Best supportive care" has had its day. Lancet. Oncol. Elsevier, 2001. Vol.2, №3, P. 173-175.
 
Служба «Ясное утро». Всероссийская горячая линия психологической помощи онкологическим больным и их близким
Content

Уважаемые коллеги

При обнаружении ошибки просим информировать нас об этом.

Имя

E-mail *

Местонахождение ошибки *

Подробнее: в каком абзаце ошибка, в чем она состоит *

Картинка с кодом

Обновить картинку Прослушать код Введите код:

Согласен Данный веб-сайт содержит информацию для специалистов в области медицины. В соответствии с действующим законодательством доступ к такой информации может быть предоставлен только медицинским и фармацевтическим работникам. Нажимая «Согласен», вы подтверждаете, что являетесь медицинским или фармацевтическим работником и берете на себя ответственность за последствия, вызванные возможным нарушением указанного ограничения. Информация на данном сайте не должна использоваться пациентами для самостоятельной диагностики и лечения и не может быть заменой очной консультации врача.

Сайт использует файлы cookies для более комфортной работы пользователя. Продолжая просмотр страниц сайта, вы соглашаетесь с использованием файлов cookies, а также с обработкой ваших персональных данных в соответствии с Политикой конфиденциальности.