Профилактика развития осложнений у больных
раком предстательной железы с метастазами в костях

Нюшко К.М., Калпинский А.С., Каприн А.Д.

МНИОИ им. П.А. Герцена, филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, г. Москва

Резюме: Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из наиболее актуальных проблем современной онкоурологии. Несмотря на улучшение методов диагностики, частота выявления РПЖ в распространенной стадии с наличием отдаленных метастазов остается высокой. У больных диссеминированным РПЖ с наибольшей отдаленные метастазы локализуются в лимфатических узлах и костях. Частая локализация метастатических очагов в костях объясняется тропностью опухолевых клеток РПЖ к костной ткани. при развитии кастрационно-рефрактерной фазы заболевания риск развития костных осложнений у больных РПЖ существенно возрастает. Именно по этой причине профилактика костных осложнений с использованием препаратов, ингибирующих резорбцию костного матрикса, таких как бисфофонаты и ингибиторы лиганда RANKL, является рекомендуемой концепцией у больных кастрационно-рефрактерным РПЖ. В статье представлен обзор данных литературы, освещающих современные подходы к профилактике развития костных осложнений у больных метастатическим РПЖ, приведены результаты крупных исследований, оценивших эффективность применения бисфосфонатов и других препаратов, применяемых для профилактики их развития.

Ключевые слова: кастрационно-рефрактерный рак предстательной железы, костные осложнения, бисфосфонаты, резорба, профилактика.

---

Введение

Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из наиболее актуальных проблем современной онкоурологии. Ежегодно в мире регистрируют более 900000 новых случаев РПЖ. Именно по этой причине диагностике и лечению данной патологии в последнее время уделяется все больше внимания как за рубежом, так и в Российской Федерации. Наиболее высокие показатели заболеваемости РПЖ отмечаются в США, Канаде и ряде стран Европы, где он выходит на 1 место в структуре онкологической патологии. В РФ в 2013 году зарегистрировано 31569 случаев РПЖ. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями мужского населения в России в 2013г. РПЖ занимает второе место после опухолей трахеи, бронхов, легкого, что составляет 12,9%. Стандартизованный показатель заболеваемости РПЖ в России в 2013г. на 100 000 населения составляет 34,62. По темпу ежегодного прироста заболеваемости РПЖ занимает первое место среди других онкологических заболеваний у мужчин, что соответствует 7,3%. Прирост показателя заболеваемости за 10 лет составил 122,08% [1].

РПЖ является относительно медленно прогрессирующим заболеванием. От момента возникновения клинически незначимого РПЖ до появления симптоматики заболевания может пройти 15-20 лет. На ранних этапах заболевание протекает бессимптомно, и очень часто больной обращается к врачу слишком поздно, когда проведение радикального лечения невозможно. Как показали данные ряда исследований, проведение скрининговых программ с целью выявления РПЖ на ранних стадиях и раннее начало лечения локализованных форм заболевания, способствует увеличению выживаемости больных и значительному снижению смертности от РПЖ. Однако, стоимость проведения скрининговых программ достаточно высока и доступна лишь ограниченному количеству клиник. Кроме того, несмотря на совершенствование методов диагностики и внедрение программ, направленных на активное выявление данного заболевания на ранних стадиях, количество больных, страдающих запущенными формами РПЖ, остается высоким [2-5].

В настоящее время в лечении больных диссеминированным РПЖ основным методом является гормональная терапия (ГТ). Андроген-депривационная терапия приводит к стабилизации заболевания более чем у 90% пациентов [6], но среднее время до прогрессирования после проведенной ГТ у больных метастатической формой РПЖ составляет около 2-х лет [7]. Пациенты, у которых наблюдается прогрессирование опухолевого процесса на фоне сохраняющегося кастрационного уровня тестостерона, переходят в стадию так называемого кастрационно-резистентного рака предстательной железы (КРРПЖ). Кроме того, у некоторых больных опухоль изначально является резистентной к гормональному воздействию. Средняя продолжительность жизни пациентов данной группы составляет около 6-12 месяцев [7]. Распространенный КРРПЖ является не только определяется неблагоприятным прогнозом в отношении выживаемости больных, но также существенно ухудшает качество жизни пациентов [7, 8]. Рядом наблюдений продемонстрировано в том числе увеличение частоты развития костных осложнений при формировании заболевания, резистентного к проведению кастрационной терапии с 5% до 38% при медиане времени до развития данных осложнений около 7 мес [9]. Таким образом, с учетом неизлечимости данного контингента больных, методы терапии в основном направлены на улучшение качества жизни пациентов и устранение симптомов заболевания. Целью обобщения накопленных на сегодняшний день данных по профилактике и терапии костных осложнений у больных КРРПЖ явилось написание данной статьи, в которой приведен анализ наиболее крупных исследований по изучению эффективности препаратов, применение которых направленно на укрепление костного матрикса и снижение риска развития патологических переломов, компрессии спинного мозга и других костных осложнений, связанных с метастатическим поражением костей у данного тяжелого контингента больных.

Основная часть

У больных диссеминированным РПЖ с наибольшей отдаленные метастазы локализуются в лимфатических узлах и костях. Частая локализация метастатических очагов в костях объясняется тропностью опухолевых клеток РПЖ к костной ткани. Так, результаты аутопсий показали, что более чем у 80% больных, умерших от РПЖ, определяются костные метастазы [10]. В отличие от ряда других опухолей метастазы РПЖ являются остеобластическими. С наибольшей частотой поражаются кости позвоночного столба, таза, ребер, а также проксимальные отделы длинных трубчатых костей. Костные метастазы у больных КРРПЖ являются наиболее частой причиной развития осложнений и существенно ухудшают качество жизни пациентов. Наиболее частым симптом метастатического поражения костей у больных РПЖ являются боли. Кроме того, наличие метастазов в позвоночный столб может вызвать компрессию спинного мозга, что приводит к развитию паралича нижних конечностей и дисфункции тазовых органов. Также могут наблюдаться спонтанные переломы, которые с наибольшей частотой возникают в телах позвонков.

В остеобластических метастазах у больных РПЖ определяется избыточное количество остеобластов, усиление их активности, что сопровождается повышенной продукцией костного матрикса и его чрезмерной минерализацией [11]. Усиление активности и пролиферации остеобластов отмечается не только в зонах непосредственного расположения опухолевых метастазов, но и в незатронутых метастазами костях [12, 13]. Кроме того, у больных с костными метастазами отмечено повышение уровня маркеров активности остеокластов. Как было показано рядом исследований, повышенный уровень маркеров активности остеокластов, определяемых в крови, является независимым предиктором вероятности развития костных осложнений у больных метастатическим КРРПЖ [14].

Установлено, что некоторые костно-ассоциированные факторы роста, которые высвобождаются в процессе резорбции костной ткани остеокластами, могут потенцировать рост и дифференцировку раковых клеток у больных метастатическим РПЖ. К данным факторам относятся трансформирующий фактор роста β (TGF-β), эпидермальный фактор роста (EGF) и основной фактор роста фибробластов (bFGF). Экспрессия данных факторов стимулирует процесс адгезии опухолевых клеток к костному матриксу и во многом объясняет тропность метастазов РПЖ к костной ткани. Так, рядом исследований показано, что фактор TGF-β стимулирует адгезию опухолевых клеток к костному матриксу [15], в то время как EGF способствует миграции и метастазированию опухолевых клеток у больных РПЖ [16]. В патофизиологии патогенеза костных метастазов у больных КРРПЖ принимает участие огромное количество факторов, экспрессируемых как самой опухолью, так и клетками, принимающими непосредственное участие в процессе ремоделирования костной ткани. Среди данных факторов основными являются эндотелин-1 (ET-1), белки костного морфогенеза (BMPs), инсулиноподобный фактор роста (IGF) I и II типов, TGF-β, опухолево-ассоциированные простатспецифические сериновые протеазы, а также урокиназный активатор плазминогена. Активирующий рецептор остеокластов NFkB (RANK) регулирует процессы активации, дифференциации, пролиферации и апоптоза остеокластов. В основе активации данного физиологического механизма лежит взаимодействие лиганда RANKL, активирующего рецептор RANK, с последующим привлечением в зону резорбции остеопротегерина (OPG). Экспрессия рецептора RANK обнаружена на гематопоэтических стволовых клетках и остеокластах. Экспрессия RANK стволовыми клетками позволяет им дифференцироваться в остеокласты, в то время как экспрессия RANK остеокластами позволяет им активироваться под воздействием соответствующего лиганда – RANKL, который синтезируется стромальными клетками кости [17, 18, 20].

Таким образом, остеобластические костные метастазы у больных КРРПЖ характеризуются повышением активности как остеобластов, так и остеокластов [19, 20]. Ряд опухолево-ассоциированных факторов, таких как ET-1, BMPs, IGF непосредственно провоцируют активизацию остеобластов. Кроме того, опухолевые клетки экспрессируют ряд протеаз, стимулирующих высвобождение из костного матрикса TGF-β, RANKL и IGF, освобождая их от связывающих дезактивирующих белков, что в свою очередь приводит к активации остеокластов и стимулируют резорбцию кости.

Известно, что при развитии кастрационно-рефрактерной фазы заболевания риск развития костных осложнений у больных РПЖ существенно возрастает. Именно по этой причине профилактика костных осложнений с использованием препаратов, ингибирующих резорбцию костного матрикса, таких как бисфосфонаты и ингибиторы лиганда RANKL является рекомендуемой концепцией у больных КРРПЖ [21]. Терапия бисфосфонатами используются для сдерживания резорбции костей под действием остеокластов и предшественников остеокластов у больных КРРПЖ, что обеспечивает эффективное лечение костных осложнений и уменьшение или полное исчезновение болевого синдрома. В крупном исследовании III фазы [22], включившем 643 больных РПЖ с костными метастазами, которых рандомизировали на терапию золедроновой кислотой в дозе 8 или 4 мг каждые 3 нед в течение 15 последующих месяцев или плацебо, оценили эффективность терапии бисфосфонатами. К 15-му и 24-му месяцу последующего врачебного наблюдения у пациентов, которые получали дозировку по 4 мг, наблюдалось меньше костных осложнений по сравнению с группой, принимавшей плацебо (44% против 33%, p=0,021), а также меньше патологических переломов (13,1% против 22,1%, p=0,015). Кроме того, у больных, принимавших золедроновую кислоту, позднее отмечалось развитие первых костных осложнений, что, в свою очередь, улучшало качество жизни. Изначально больным в случайном порядке проводили терапию 4 или 8 мг золедроновой кислоты, но доза 8 мг была позднее заменена на 4 мг из-за токсичности. Необходимо всегда учитывать возможные токсические осложнения бисфосфонатов (например, некроз челюсти), особенно аминобисфосфонатов. Перед началом приема бисфосфонатов пациенты должны обследоваться у дантиста. Риск некроза челюсти возрастает при наличии в анамнезе травмы челюстно-лицевого хирургического вмешательства или инфекции, а также длительного внутривенного приема бисфосфонатов [23].

На сегодняшний день на Российском рынке доступен отечественный препарат резорба, который относится к новому классу высокоэффективных бисфосфонатов, обладающих избирательным действием на костную ткань и является по химической структуре аналогом золедроновой кислоты. Препарат подавляет активность остеокластов, не оказывает нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства костной ткани. Селективное действие препарата резорба на костную ткань основано на высоком сродстве к минеральному компоненту костного матрикса, но точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, остается неясным.

В исследованиях in vitro золедроновая кислота обладала также прямыми противоопухолевыми свойствами, потенцируя гибель опухолевых клеток, однако ни одно клиническое исследование не подтвердило факта увеличения выживаемости больных на фоне проводимой терапии бисфосфонатами. In vitro установлено, что золедроновая кислота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз клеток, оказывает непосредственное цитотоксическое действие на опухолевые клетки, снижает их способность к метастазированию. Ингибирование остеокластной резорбции костной ткани, изменяющее микросреду костного мозга, приводит к снижению роста опухолевых клеток; отмечается антиангиогенная и противоболевая активность. Золедроновая кислота подавляет также пролиферацию клеток эндотелия человека. При гиперкальциемии, вызванной наличием костных метастазов, терапия бисфосфонатами снижает концентрацию кальция в сыворотке крови [23]. Фармакокинетические параметры золедроновой кислоты (препарата резорба) не зависят от дозы препарата. После начала инфузии концентрация в сыворотке крови быстро увеличивается, достигая максимальной концентрации в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10% через 4 часа после инфузии, и до 1% от максимальной концентрации через 24 часа с дальнейшим длительным периодом низких концентраций, не превышающих 0,1% от максимальной концентрации препарата до повторной инфузии на 28 день. С белками плазмы связывается 56% введенного внутривенно препарата, золедроновая кислота не подвергается метаболизму в организме. Выводится почками в неизмененном виде в 3 этапа: 1 и 2 фазы - быстрое выведение препарата из системного кровотока, с периодами полувыведения 0,24 и 1,87 часа соответственно, и 3 фаза - длительная, с периодом полувыведения 146 часов. Не отмечено кумуляции препарата при повторных введениях каждые 28 дней. В течение первых 24 часов в моче обнаруживается 23-55% от введенного при инфузии препарата. Остальное количество препарата связывается с костной тканью, после чего происходит медленное обратное его высвобождение в системный кровоток и выведение почками [24]. Препарат резорба вводят внутривенно капельно в течение как минимум 15 минут. При костных метастазах у больных КРРПЖ рекомендуемая доза составляет 4 мг, каждые 3-4 недели. Дополнительно рекомендуется назначать внутрь препараты кальция в дозе 500 мг в сутки и витамин D в дозе 400МЕ в сутки. При гиперкальциемии (концентрация кальция с коррекцией по уровню альбумина ≥12 мг/дл или 3 ммоль/л), обусловленной костными метастазами, рекомендуемая доза составляет 4 мг, однократно. Инфузию проводят при условии адекватной гидратации пациента [24].

Известно, что длительная ГТ, проводимая у больных гормончувствительным РПЖ, также может приводить к снижению минеральной плотности костной ткани, остеопорозу и увеличению риска развития костных осложнений [25, 26]. В то же время, не все исследования подтвердили наличие значимой корреляции между длительностью проводимой ГТ и риском развития костных осложнений у больных КРРПЖ. При наличии остеопороза, в том числе вызванного длительным применением ГТ у больных РПЖ с целью увеличения минеральной плотности костной ткани, предотвращения переломов тел позвонков и других костей скелета, рекомендуемая доза препарата резорба составляет 4 мг, один раз в год [24].

Применение ингибитора лиганда RANKL препарата деносумаб, являющегося человеческим моноклональным антителом к данному лиганду, также является эффективным методом профилактики развития костных осложнений у больных ГРРПЖ. В рандомизированном исследовании III фазы проведено сравнение эффективности деносумаба и золедроновой кислоты у 1901 больного КРРПЖ. Исследование продемонстрировало достоверные преимущества ингибитора лиганда RANKL по сравнению с золедроновой кислотой в удлинении периода времени до развития костных осложнений (20,7 мес в группе деносумаба и 17,1 мес в группе золедроновой кислоты, p=0,008) и снижении вероятности их развития [27].

В то же время, контингент больных КРРПЖ представляет собой гетерогенную популяцию пациентов с крайне различающимися сроками и вероятностью развития данных осложнений, а также разнородным прогнозом и течением заболевания. Клиническими исследованиями установлено, что при возникновении костных осложнений у больных распространенным КРРПЖ сроки развития данных осложнений могут существенно варьировать. У ряда больных костные осложнения развиваются в течение нескольких месяцев после подтверждения кастрационной рефрактерности заболевания, у других пациентов данный период времени может быть пролонгирован до нескольких лет [9]. Определение группы риска развития костных осложнений у больных КРРПЖ крайне актуально при выборе тактики лечения и назначении определенного спектра медикаментозных препаратов. Наличие неблагоприятных предикторов, ассоциированных с высоким риском развития костных осложнений, требует проведения профилактической терапии с целью снижения возможного ухудшения качества жизни больных по причине развития данных осложнений. Согласно результатам исследования, включившего 200 больных КРРПЖ, наиболее значимыми неблагоприятными прогностическими факторами развития костных осложнений у больных КРРПЖ по данным однофакторного корреляционного анализа явились соматический статус пациента по шкале Карновского, количество костных очагов, уровень щелочной фосфатазы, наличие костных болей, а также концентрация маркера резорбции костной ткани N-телопептида коллагена 1 типа [9]. По данным многофакторного регрессионного анализа наибольшее прогностическое значение среди данных факторов имели только костные боли и количество метастатических очагов в костях. Так, отмечено, что при наличии у пациента выраженных костных болей с градацией ≥ 5 баллов согласно вопроснику по боли, а также ≥ 6 костных очагов, риск развития костных осложнений составил 52,5% по сравнению с 26,2% в контрольной группе (p=0,016) [9]. В других исследованиях также продемонстрирована прогностическая значимость количества костных очагов при оценке частоты развития костных осложнений [22, 23]. Так, в подгруппе больных с количеством метастатических очагов в костях ≥ 6 риск развития компрессии спинного мозга был достоверно выше, чем в контрольной группе [23].

При развитии костных осложнений у больных КРРПЖ прогноз заболевания крайне неблагоприятен. По этой причине терапия должна быть направлена не только на достижение непосредственного противоопухолевого эффекта, но и на профилактику развития, диагностику, мониторирование и терапию данных осложнений [28]. Понимание патофизиологических механизмов, лежащих в основе формирования, развития и прогрессии костных метастазов у больных РПЖ позволило разработать и внедрить в клиническую практику ряд препаратов, направленных на повышение прочности костной ткани или торможение процессов резорбции, позволяя снизить риск развития костных осложнений.

Заключение

Таким образом, частая локализация отдаленных метастазов в костях и высокий риск развития костных осложнений у больных КРРПЖ объясняется тропностю опухолевых клеток РПЖ к костной ткани. В процессе формирования и развития костных метастазов происходит нарушение процессов ремоделирования костной ткани, проявляющееся формированием костного матрикса с измененными биомеханическими свойствами, что снижает прочность костной ткани и способствует возникновению костных осложнений. Помимо непосредственного воздействия на опухолевую ткань, терапия у больных КРРПЖ с высоким риском развития костных осложнений должна быть направлена на профилактику и снижение вероятности их развития, раннюю диагностику и своевременную терапию в случае возникновения данных осложнений, поскольку сам факт их развития существенно ухудшает прогноз заболевания и выживаемость больных. Применение бисфосфонатов, например, таких препаратов как золедроновая кислота (резорба), позволяет существенно снизить риск развития патологических переломов, компрессии спинного мозга и других костных осложнений, развивающихся на фоне метастатического поражение костей. Эффективность и безопасность данных препаратов подтверждена результатами крупных рандомизированных исследований, что позволяет рекомендовать их к применению у больных метастатическим КРРПЖ.

Список литературы

1. Злокачественные новообразования в России в 2013 году (заболеваемость и смертность). Под редакцией А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. Москва, 2015.
2. Ilic D, O’Connor D, Green S, Wilt T. Screening for prostate cancer: a Cochrane systematic review. Cancer Causes Control 2007 Apr;18(3):279-85.
3. Bartsch G, Horninger W, Klocker H, et al.; Tyrol Prostate Cancer Screening Group. Prostate cancer mortality after introduction of prostate specific antigen mass screening in the Federal State of Tyrol, Austria. Urology 2001. Sep;58(3):417-24.
4. Andriole GL, Crawford ED, Grubb RL 3rd, et al.; PLCO Project Team. Mortality results from a randomized prostate-cancer screening trial. N Engl J Med 2009 Mar 26;360(13):1310-9.
5. Schröder FH, Hugosson J, Roobol MJ, et al.; ERSPC Investigators. Screening and prostate-cancer mortality in a randomized European study. N Engl J Med 2009 Mar 26;360(13):1320-8.
6. Garnick MB. Prostate cancer: screening, diagnosis, and management. Ann Intern Med.1993;118:804-818.
7. Abrahamson Per-Anders. Revolutions in the management of hormone-refractory prostate cancer. European Urology Supplements 2 (2003) 1-2.
8. Kantoff PW, Halabi S, Conaway M, et al. Hydrocortisone with or without mitoxantrone in men with hormone-refractory prostate cancer: results of the Cancer and Leukemia Group B 9182 study. J Clin Oncol. 1999;17:2506-2513.
9. Berruti A., Tucci M., Mosca A. et al. Predictive factors for skeletal complications in hormone-refractory prostate cancer patients with metastatic bone disease. Br J Cancer. 2005 September 19; 93(6): 633–638.
10. Harada M., Iida M., Yamaguchi M., et al. Analysis of bone metastasis of prostate adenocarcinoma in 137 autopsy cases. Adv Exp Mad Biol 1992;324:173-182.
11. Clarke N.W., McClure J., George N. J. Osteoblast function and osteomalacia in metastatic prostate cancer. Eur Urol 1993;24:286-290.
12.  Clarke N.W., McClure J., George N. J. Morphometric evidence for bone resorption and replacement in prostate cancer. Br J Urol 1991;68:74-80.
13. Garnero P., Buchs N., Zekri J., et al. Markers of bone turnover for the management of patients with bone metastases from prostate cancer. Br J Cancer 2000;82:858-864.
14. Berruti A., Dogliotti L., Bitossi R., et al. Incidence of skeletal complications in patients with bone metastatic prostate cancer and hormone refractory disease: predictive role of bone resorption and formation markers evaluated at baseline. J Urol 2000;164:1248-1253.
15. Kostenuik P. J., Singh G., Orr F. W. Transforming growth factor beta upregulates the integrin-mediated adhesion of human prostatic carcinoma cells to type I collagen. Clin Exp Metastasis 1997;15:41-52.
16. Rajan R., Vanderslice R., Kapur S., et al. Epidermal growth factor (EGF) promotes chemomigration of a human prostate tumor cell line, and EGF immunoreactive proteins are present at sites of metastasis in the stroma of lymph nodes and medullar bone. Prostate 1996;28:1-9.
17. Boyle W. J., Simonet W. S., Lancey D. L. Osteoclast differentiation and activation. Nature 2003;423:337-342.
18. Holen I., Croucher P. I., Hamdy F. C., et al. Osteoprotegerin (OPG) is a survival factor for tumor prostate cancer cells. Cancer Res 2002;62:1619-1623.
19. Wakchoure S., Swain T. M., Hentunen T. A., et al. Expression of macrophage inhibitory cytokine-1 in prostate cancer bone metastases induces osteoclast activation and weight loss. Prostate. 2009 May 1;69(6):652-61.
20. Reddi A. H., Roodman D., Freeman C., et al. Mechanisms of tumor metastases to the bone: challenges and opportunities. J of Bone and Mineral Research 2003;18:190-194.
21. N. Mottet, J. Bellmunt, E. Briers et al. Guidelines on prostate cancer, 2015: 95-96.
22. Saad F, Gleason DM, Murray R, Tchekmedyian S, Venner P, Lacombe L, Chin JL, Vinholes JJ, Goad JA, Chen B. A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone refractory metastatic prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst 2002 Oct;94(19):1458–68.
23. Aapro M, Abrahamsson PA, Body JJ, Coleman RE, Colomer R, Costa L, Crinò L, Dirix L, Gnant M, Gralow J, Hadji P, Hortobagyi GN, Jonat W, Lipton A, Monnier A, Paterson AH, Rizzoli R, Saad F, Thürlimann B. Guidance on the use of bisphosphonates in solid tumours: recommendations of an international expert panel. Ann Oncol 2008 Mar;19(3):420–32.
24. Официальная инструкция к препарату Резорба®. http://medi.ru/doc/x1330.htm
25. Daniell HW, Dunn SR, Ferguson DW, Lomas G, Niazi Z, Stratte PT. Progressive osteoporosis during androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Urol. 2000;163 1:181–186.
26. Krupski TL, Smith MR, Chan Lee W, Pashos CL, Brandman J, Wang Q, Botteman M, Litwin MS. Natural history of bone complications in men with prostate carcinoma initiating androgen deprivation therapy. Cancer. 2004;101 3:541–549.
27. Fizazi K, Garducci M, Smith M, et al. Denosumab versus zolendronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomized, double-blind study. Lancet. 2011 Mar 5;377(9768):813-22.
28. George R, Jeba J, Ramkumar G, Chacko AG, Leng M, Tharyan P. Interventions for the treatment of metastatic extradural spinal cord compression in adults. Cochrane Database Syst Rev 2008 Oct:8;(4):CD006716.

Рецензируемый научно-практический журнал «Исследования и практика в медицине» том 2, № 3, 2015
Выходит при поддержке федерального государственного бюджетного учреждения
«Национальный медицинский исследовательский радиологический центр»
Министерства здравоохранения Российской Федерации.