Эрбитукс (Erbitux)

Эрбитукс^® – Мерк Сероно (Erbitux^® – Merck Serono)
Цетуксимаб (Cetuximab)

ИНСТРУКЦИЯ
по применению лекарственного препарата для медицинского применения
ЭРБИТУКС^® (ERBITUX^®)

РЕГИСТРАЦИОННЫЙ НОМЕР: СР-002745/09.

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Эрбитукс^®.

МЕЖДУНАРОДНОЕ НЕПАТЕНТОВАННОЕ НАЗВАНИЕ (МНН): цетуксимаб (cetuximab).

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА: раствор для инфузий.

СОСТАВ:

В 1 мл раствора содержится:

активное вещество: цетуксимаб 5 мг;
вспомогательные вещества: глицин 7,507 мг, полисорбат 80 0,1 мг, натрия хлорид 5,844 мг, лимонной кислоты моногидрат 2,101 мг, натрия гидроксид 1M до рН 5,5, вода для инъекций до 1 мл.

ОПИСАНИЕ: Прозрачный или слегка опалесцирующий от бесцветного до светло-желтого цвета раствор.

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА: противоопухолевое средство, антитела моноклональные.

Код АТХ: L01ХС06.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика

Эрбитукс^® представляет собой химерное моноклональное антитело IgG1, направленное против рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР).

Сигнальные пути РЭФР вовлечены в контроль выживания клетки, в развитие клеточного цикла, ангиогенез, миграцию клеток и клеточную инвазию/процесс метастазирования.

Эрбитукс^® связывается с РЭФР с афинностью, которая примерно в 5-10 раз превышает таковую, характерную для эндогенных лигандов. Эрбитукс^® блокирует связывание эндогенных лигандов РЭФР, что приводит к ингибированию функций рецепторов. Далее он индуцирует интернализацию РЭФР, что может приводить к отрицательной регуляции рецептора. Эрбитукс^® также сенсибилизирует цитотоксические иммунные эффекторные клетки в отношении экспрессирующих РЭФР опухолевых клеток. В исследованиях in vitro и in vivo Эрбитукс^® ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз опухолевых клеток человека, экспрессирующих РЭФР. In vitro Эрбитукс^® ингибирует продукцию ангиогенных факторов в опухолевых клетках и блокирует миграцию эндотелиальных клеток. In vivo Эрбитукс^® ингибирует продукцию ангиогенных факторов в опухолевых клетках и снижает активность ангиогенеза и метастазирования опухолей. Эрбитукс^® не связывается с другими рецепторами, принадлежащими к семейству HER.

Протоонкоген KRAS (гомолог вирусного онкогена саркомы крыс 2 Кирстен) является нисходящим центральным преобразователем сигнала для РЭФР. В опухолях активация KRAS РЭФР приводит к усилению пролиферации, продукции про-ангиогенных факторов.

KRAS один из наиболее часто встречающихся активированных онкогенов при раке. Мутации KRAS гена происходят в активном участке (кодоне 12 и 13) в результате активации KRAS протеина независимо от РЭФР сигнала.

При метастатическом колоректальном раке KRAS мутация встречается в 30-50% случаев.

Появление анти-химерных антител у человека (АХАЧ) является результатом воздействия класса химерных антител. Современные данные по выработке АХАЧ ограничены. В целом, измеряемые титры АХАЧ выявляются у 3,4% изученных больных с частотами от 0% до 9,6% в исследованиях с подобными показаниями. Появление АХАЧ не коррелированно с развитием реакций гиперчувствительности или любыми другими нежелательными эффектами препарата Эрбитукс^®.

Фармакокинетика

Внутривенные инфузии препарата Эрбитукс^® продемонстрировали дозозависимую фармакокинетику при еженедельном введении препарата в дозах от 5 до 500 мг/м² площади поверхности тела.

При назначении препарата Эрбитукс^® в исходной дозе 400 мг/м² площади поверхности тела средний объем распределения был примерно эквивалентным области сосудов, кровоснабжающих пораженный участок (2,9 л/м² в диапазоне от 1,5 до 6,2 л/м²). Средние значения С_max находились в интервале 185±55 мкг/мл. Средний клиренс соответствовал 0,022 л/ч/м² площади поверхности тела. Эрбитукс^® имеет продолжительный период полувыведения с варьированием значений в диапазоне от 70 до 100 часов в указанной дозе.

Сывороточные концентрации препарата Эрбитукс^® достигали стабильных значений через три недели применения препарата Эрбитукс^® в режиме монотерапии. Среднее значение максимальной концентрации препарата Эрбитукс^® составляло 155,8 мкг/мл через 3 недели и 151,6 мкг/мл через 8 недель, в то же время соответствующее среднее значение сниженных концентраций составляло 41,3 и 55,4 мкг/мл соответственно. В исследовании по комбинированному назначению препарата Эрбитукс^® с иринотеканом среднее значение снижения концентраций соответствовало 50,0 мкг/мл через 12 недель и 49,4 мкг/мл через 36 недель.

Описаны несколько путей, которые могут вносить свой вклад в метаболизм антител. Все эти пути включают биодеградацию антител до более мелких молекул, то есть малых пептидов или аминокислот.

Фармакокинетика в специальных популяциях

Фармакокинетические характеристики препарата Эрбитукс^® не зависят от расы, пола, возраста, функции почек и печени.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Метастатический колоректальный рак c экспрессией РЭФР и с диким типом KRAS в комбинации со стандартной химиотерапией
Монотерапия метастатического колоректального рака в случае неэффективности предшествующей химиотерапии с включением иринотекана или оксалиплатина, а также при непереносимости иринотекана
Местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи в комбинации с лучевой терапией
Рецидивирующий или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины
Монотерапия рецидивирующего или метастатического плоскоклеточного рака головы и шеи при неэффективности предшествующей химиотерапии на основе препаратов платины

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Выраженная (3 или 4 степени) гиперчувствительность к цетуксимабу
Беременность
Период кормления грудью
Детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены)

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ: При нарушениях функций печени и/или почек (данных по применению препарата Эрбитукс^® при показателях билирубина, превышающих верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 1,5 раза, трансаминаз более чем в 5 раз и сывороточного креатинина более чем в 1,5 превышающих ВГН, в настоящее время нет), угнетении костно-мозгового кроветворения, сердечно-легочных заболеваниях в анамнезе, пожилом возрасте.

Рекомендован контроль электролитов сыворотки крови и коррекция электролитных нарушений до начала терапии препаратом Эрбитукс^® и периодически в процессе лечения из-за возможного развития обратимой гипокальциемии (вследствие диареи), гипомагниемии, гипокалиемии.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Эрбитукс^® вводится в виде внутривенной инфузии со скоростью не более чем 10 мг/мин. Перед инфузией необходимо проведение премедикации антигистаминными препаратами и преднизолоном. При всех показаниях препарат вводится один раз в неделю в начальной дозе 400 мг/м² поверхности тела (первая инфузия) в виде 120-минутной инфузии и далее в дозе 250 мг/м² поверхности тела в виде 60 минутной инфузии.

Колоректальный рак

У пациентов с метастатическим колоректальным раком Эрбитукс^® используется в комбинации с химиотерапией или в виде монотерапии. Рекомендовано, чтобы определение мутационного статуса KRAS проводилось имеющей опыт лабораторией, используя валидационные тест-методы. При комбинированной терапии следует придерживаться рекомендаций по модификации доз, изложенных в информации о данном лекарственном препарате.

Химиотерапевтический препарат вводится не ранее чем через 1 час после окончания инфузии препарата Эрбитукс^®. Терапию препаратом Эрбитукс^® рекомендуется продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания.

Плоскоклеточный рак головы и шеи

При применении препарата Эрбитукс^® в сочетании с лучевой терапией лечение препаратом Эрбитукс^® рекомендуется начинать за 7 дней до начала лучевого лечения и продолжать еженедельные введения препарата до окончания лучевой терапии.

У пациентов с рецидивирующим и/или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины Эрбитукс^® используется как поддерживающая терапия до появления признаков прогрессирования заболевания. Химиотерапия назначается не ранее чем через час после окончания инфузии препарата Эрбитукс^®.

У пациентов при рецидивирующем и/или метастатическом плоскоклеточном раке головы и шеи, у которых химиотерапия не дала результатов, Эрбитукс^® также используется в качестве монотерапии, с дальнейшим продолжением лечения до появления признаков прогрессирования заболевания.

Рекомендации по корректировке дозового режима

При развитии кожных реакций 3 степени токсичности согласно классификации National Cancer Institute (NCI-CTC) применение препарата Эрбитукс^® необходимо прервать. Возобновление терапии допускается только в случае разрешения реакции до 2 степени.

Если тяжелые кожные реакции возникают впервые, лечение можно возобновить без изменения уровня дозы.

При вторичном или третичном развитии тяжелых кожных реакций применение препарата Эрбитукс^® снова необходимо прервать. Терапию можно возобновить на более низком дозовом уровне (200 мг/м² поверхности тела после второго возникновения реакции и 150 мг/м² – после третьего), если реакция разрешилась до 2 степени.

Если тяжелые кожные реакции развиваются в четвертый раз или не разрешаются до 2 степени выраженности во время отмены препарата, терапию препаратом Эрбитукс^® следует прекратить.

Рекомендации по использованию препарата Эрбитукс^®

Эрбитукс^® вводится внутривенно с использованием инфузионного насоса, гравитационной капельной системы или шприцевого насоса.

Для вливания необходимо использовать отдельную инфузионную систему. В конце инфузии систему следует промыть стерильным 0,9% раствором натрия хлорида.

Эрбитукс^® совместим с:

полиэтиленовыми, этилвинилацетатными или поливинилхлоридными мешками для инфузионных растворов,
полиэтиленовыми, этилвинилацетатными, поливинилхлоридными, полиолефиновыми или полиуретановыми инфузионными системами,
полипропиленовыми шприцами для шприцевого насоса.

Эрбитукс^® нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Введение в системе с инфузионным насосом или гравитационной капельницей. Перед введением необходимое количество препарата с помощью стерильного шприца (минимальный объем 50 мл) переносится из флаконов в стерильный контейнер или мешок для инфузионных растворов. Используя гравитационную капельницу или инфузионный насос, установить скорость введения в соответствии с рекомендациями.

Введение в системе со шприцевым насосом. Перед введением необходимое количество препарата из флакона набирается в стерильный шприц. Шприц с раствором препарата устанавливается в шприцевой насос, затем инфузионная система подсоединяется к шприцу. Установить скорость введения в соответствии с указаниями и начать инфузию. Повторить процедуру до полного вливания рассчитанного объема препарата.

Раствор препарата Эрбитукс^® не содержит антибактериальных консервантов или бактериостатических компонентов, в связи с чем при обращении с ним следует строго соблюдать правила асептики. Препарат рекомендуется использовать как можно быстрее после вскрытия флакона.

Если препарат не был использован сразу, время и условия хранения готового к применению препарата перед использованием зависят от пользователя и, в норме, не должны превышать 24 часа при температуре +2...+8°С.

При употреблении препарат сохраняет свои химические и биохимические свойства в течение 48 часов при +25°С.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Основные побочные действия препарата Эрбитукс^® – кожные реакции, отмечаемые у 80% пациентов, гипомагнемия – у 10% пациентов, инфузионные реакции с умеренной выраженностью симптомов – более чем в 10% случаев, инфузионные реакции с выраженными симптомами – примерно 1% случаев.

Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при применении препарата Эрбитукс^®, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10) нечасто (от ≥1/1000 до <1/100) редко (от ≥1/10000 до <1/1000) крайне редко (<1/10000).

Cо стороны нервной системы: часто – головная боль.

Со стороны органов зрения: часто – конъюнктивиты, нечасто – блефариты, кератиты.

Со стороны дыхательной системы: нечасто – легочная эмболия.

Со стороны пищеварительной системы: часто – диарея, тошнота, рвота.

Со стороны кожи и подкожных структур: очень часто – кожные реакции (акне-подобная сыпь и/или кожный зуд, сухость кожи, шелушение, гипертрихоз, нарушение ногтей (например, паронихия). В 15% кожные реакции носят выраженный характер, в единичных случаях развивается некроз кожи. Большинство кожных реакций развиваются в первые 3 недели лечения и обычно проходят без последствий после прерывания лечения, при соблюдении рекомендаций по корректировке дозового режима); суперинфекции кожных повреждений с неустановленной частотой (нарушение целостности кожного покрова в отдельных случаях могут привести к развитию суперинфекций, которые могут привести к развитию воспаления подкожной жировой клетчатки, рожистому воспалению или к потенциально смертельно-опасным осложнениям, таким как стафилококковый эпидермальный некролиз – синдром Лайелла, или сепсису).

Со стороны метаболизма и питания: очень часто – гипомагнемия, часто – дегидрaтация, гипокальциемия, анорексия со снижением веса.

Со стороны сосудистой системы: нечасто – тромбоз глубоких вен.

Общие нарушения и условия изменения назначения: очень часто – легкие или средней тяжести инфузионные реакции (слабо или умеренно выраженные лихорадка, озноб, головокружение, одышка); мукозиты, которые могут привести к носовому кровотечению; часто – выраженные инфузионные реакции (обычно развиваются в течение первого часа первой инфузии или через несколько часов после первой или последующих инфузий, основной механизм развития этих реакций не установлен, возможно, некоторые из них могут носить анафилактоидную/анафилактическую природу, включающие в себя бронхоспазм, крапивницу, снижение или повышение артериального давления, потерю сознания или шок), в редких случаях – стенокардия, инфаркт миокарда или остановка сердца, апатия.

Со стороны гепато-билиарной системы: очень часто повышение уровня АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Случаи передозировки не описаны. В настоящее время ограничен опыт применения разовых доз, которые бы превышали 400 мг/м² площади поверхности тела, или последующего еженедельного применения доз выше, чем 250 мг/м² площади поверхности тела.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ
И ДРУГИЕ ФОРМЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Применение препарата Эрбитукс^® в комбинации с инфузией фторурацила по сравнению с применением только фторурацила может вызвать повышение частоты возникновения коронарной ишемии и тромбоза вплоть до инфаркта миокарда, а также ладонно-подошвенного синдрома.

При совместном назначении препарата Эрбитукс^® и иринотекана изменений фармакокинетических параметров обоих препаратов не наблюдалось.

Других исследований по взаимодействию препарата Эрбитукс^® у человека не проводилось.

Из-за отсутствия данных исследований по совместимости смешивать Эрбитукс^® с другими лекарственными препаратами запрещается.

Применение препарата Эрбитукс^® в комбинации с химиотерапией на основе платины в сравнении с применением только препаратов платины увеличивает частоту выраженной нейтропении, которая может сопровождаться такими сопутствующими инфекционными осложнениями, как фебрильная нейтропения, пневмония или сепсис.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Терапию препаратом Эрбитукс^® следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт использования противоопухолевых лекарственных препаратов.

При введении препарата Эрбитукс^® инфузионные реакции обычно развиваются на фоне первой инфузии или в течение 1 часа после окончания введения препарата, однако они могут возникнуть и через несколько часов, а также при повторных введениях. Пациент должен быть предупрежден о возможности таких отсроченных реакциях и проинструктирован о необходимости обратиться к врачу сразу же после их возникновения.

Если у больного выявляется реакция, связанная с инфузией в легкой или умеренной форме, следует уменьшить скорость инфузии. При последующих вливаниях также следует вводить препарат с уменьшенной скоростью.

Развитие выраженных симптомов инфузионной реакции требует немедленного и окончательного прекращения лечения препаратом Эрбитукс^® и может повлечь за собой необходимость оказания неотложной медицинской помощи.

Особое внимание следует уделять пациентам с заболеваниями сердца и легких в анамнезе.

Описаны отдельные случаи интерстициальных легочных нарушений, для которых не было выявлено причинной взаимосвязи с применением препарата Эрбитукс^®. В случае развития интерстициальных нарушений легких на фоне терапии препаратом Эрбитукс^® лечение препаратом следует прекратить и назначить соответствующую терапию.

Грудное вскармливание на фоне терапии препаратом Эрбитукс^® и в течение 2 месяцев после приема последней дозы препарата противопоказано.

При возникновении кожных реакций 3-4 степени доза и режим введения препарата Эрбитукс^® должны быть скорректированы в соответствии с приведенными выше рекомендациями.

При использовании препарата Эрбитукс^® в комбинации с химиотерапией следует внимательно ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению химиотерапевтического препарата.

К настоящему времени накоплен опыт применения препарата только у больных с адекватным уровнем функционирования почек и печени (уровни креатинина сыворотки и билирубина не превышали верхнюю границу нормы более чем в 1,5 раза, а уровень трансаминаз – более чем в 5 раз).

Применение цетуксимаба не было изучено также у больных с угнетением костно-мозгового кроветворения, т.е. при уровне гемоглобина <9 г/дл, содержании лейкоцитов <3 000/мкл, абсолютном числе нейтрофилов <1500/мкл и числе тромбоцитов <100000/мкл.

Безопасность и эффективность препарата Эрбитукс^® у детей не изучена.

Во время лечения препаратом Эрбитукс^®, а также на протяжении как минимум 2 месяцев после необходимо использовать надежные методы контрацепции.

При применении препарата Эрбитукс^® в комбинации с химиотерапией на основе платины частота и выраженность гипокальциемии может усиливаться.

Пациенты, получающие Эрбитукс^® в комбинации с химиотерапией на основе платины, имеют большой риск выраженной нейтропении, которая может сопровождаться такими опутствующими инфекционными осложнениями, как фебрильная нейтропения, пневмония или сепсис. Тщательный мониторинг рекомендован у таких пациентов, в особенности тех, которые имели опыт кожных повреждений, мукозита, диареи, которые могут способствовать возникновению инфекций.

Исследований по влиянию препарата на способность к вождению и управлению техникой не проводилось. Если больной отмечает связанные с лечением симптомы, влияющие на его способность к концентрации и быстроту реакции, рекомендуется отказаться от управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

Раствор для инфузий 5 мг/мл по 50 мг/10 мл, 100 мг/20 мл, 250 мг/50 мл, 500 мг/100 мл во флакон бесцветного стекла тип I с пробкой из бромбутиловой резины, покрытой тефлоном; по 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия хранения: Хранить при температуре 2-8°C. Не замораживать. Хранить в местах, недоступных детям.

Срок годности: 3 года. Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек: По рецепту.

Производитель:
Мерк КГаА, 64293 Дамштадт, Франкфуртерштрассе 250, Германия

Претензии потребителей и информацию о нежелательных явлениях следует направлять по адресу:

«Представительство компании Арес Трейдинг С.А.»
125445, Москва, ул. Смольная, 24Д, офис ООО «Мерк»
Тел.: (495) 937-33-04
Факс: (495) 937-33-05
E-mail: