Кселода® - Рош (Xeloda® - Roche)
Капецитабин (Capecitabinе)
Инструкция по применению препарата Кселода®/Xeloda®
ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата
КСЕЛОДА®/XELODA®
РЕГИСТРАЦИОННЫЙ НОМЕР: П №016022/01.
ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Кселода® (Xeloda®).
МЕЖДУНАРОДНОЕ НЕПАТЕНТОВАННОЕ НАЗВАНИЕ (МНН): Капецитабин (Capecitabinе).
ХИМИЧЕСКОЕ РАЦИОНАЛЬНОЕ НАЗВАНИЕ: 5-дезокси-5-фтор-N-[(пентилокси)карбонил]-цитидин.
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА: Таблетки, покрытые оболочкой.
СОСТАВ:
Одна таблетка, покрытая оболочкой, содержит:
- активное вещество: капецитабин 150 мг или 500 мг;
- вспомогательные вещества: лактоза (безводная), натрия кроскармеллоза, гипромеллоза (3 мПа.с), микрокристаллическая целлюлоза, стеарат магния;
- оболочка: Опадри Персик Ys-1-17255-A (гипромеллоза 6 мПа.с), тальк, титана диоксид, железа оксид жёлтый, железа оксид красный.
ОПИСАНИЕ
Таблетки 150 мг: двояковыпуклые, покрытые плёночной оболочкой таблетки продолговатой формы, светло-персикового цвета, с гравировкой «XELODA» на одной стороне таблетки и «150» на другой стороне таблетки.
Таблетки 500 мг: двояковыпуклые, покрытые плёночной оболочкой таблетки продолговатой формы, персикового цвета, с гравировкой «XELODA» на одной стороне таблетки и «500» на другой стороне таблетки.
ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА: Противоопухолевое средство, антиметаболит.
Код АТХ: L01BC06.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Фармакодинамика
Капецитабин – производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, in vivo превращается в 5-фторурацил (5-ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора – тимидинфосфорилазы (дТдФазы), что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма.
Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения капецитабина больным раком толстой кишки концентрация 5-ФУ в ткани опухоли больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях в 3.2 раза. Соотношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме – 21.4, соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме – 8.9. Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли так же в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.
В опухолeвых клетках у больных раком молочной железы, желудка, толстой кишки, шейки матки и яичников содержится больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5’-ДФУР (5’-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.
Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилат синтазой (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая «ошибка» нарушает процессинг РНК и синтез белка.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происходит его трансформация в метаболиты 5’-дезокси-5-фторцитидин (5’-ДФЦТ) и 5’-ДФУР. Пища уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 5’-ДФУР и следующего метаболита 5-ФУ влияет незначительно. При назначении препарата после приема пищи в дозе 1250 мг/м2 на 14-й день максимальные концентрации Сmax капецитабина, 5’-ДФЦР, 5’-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составили соответственно 4.47, 3.05, 12.1, 0.95 и 5.46 мкг/мл.
Время достижения максимальной концентрации Tmax равнялось 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 и 3.34 ч, а AUC – 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 и 36.3 мкг × ч/мл соответственно.
Связь с белками
Для капецитабина, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР и 5-ФУ связь с белками (главным образом, с альбумином) составляет 54%, 10%, 62% и 10% соответственно.
Метаболизм
Метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5’-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5’-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях.
Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита 5-ФУ происходит, преимущественно, в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора – тимидинфосфорилазы (дТдФазы). Концентрации 5-ФУ и его активных фосфорилированных анаболитов в опухоли значительно превышает уровни в здоровых тканях, благодаря чему обеспечивается относительная селективность цитотоксического эффекта.
AUC для 5-ФУ в 6-22 раза меньше, чем после внутривенного струйного введения 5-ФУ в дозе 600 мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в 5-ФУ и анаболиты 5-ФУ.
Далее 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов – дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.
Выведение
Период полувыведения T1/2 капецитабина, 5’-ДФЦР, 5’-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 и 3.23 часа соответственно. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5’-ДФЦТ и 5’-ДФУР на 1-й и 14-й день одинаковы. AUC 5-ФУ увеличивается к 14-му дню на 30-35% и больше не возрастает (22 день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ, носят дозозависимый характер. Экскреция с мочой – 95.5%, с калом – 2.6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.
Фармакокинетика в особых клинических группах
Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и АСТ у больных раком толстой кишки не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5’-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.
Больные с метастатическим поражением печени
У больных с легкой и умеренной степенью нарушений функции печени, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.
Больные с нарушением функции почек
При различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5’-ДФУР (увеличение AUC на 35% при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ-метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью; 5’-ДФУР – непосредственный предшественник 5-ФУ.
Пожилой возраст
Возраст не влияет на фармакокинетику 5’-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась у больных в возрасте 65 лет и старше (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.
Раса
Фармакокинетика у больных негроидной расы не отличалась от таковой у больных европеоидной расы.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
- Комбинированная терапия с доцетакселом местно-распространенного или метастазирующего рака молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда
- Монотерапия местно-распространенного или метастазирующего рака молочной железы при неэффективности химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами
- Адъювантная терапия рака толстой кишки
- Терапия первой линии метастазирующего колоректального рака
- Терапия первой линии распространенного рака желудка
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
- Гиперчувствительность к капецитабину и другим производным фторпиримидина или любым компонентам препарата
- Установленный дефицит ДПД (дигидропиримидиндегидрогеназы), как и для других фторпиримидинов
- Одновременный прием соривудина или его структурных аналогов, типа бривудина
- Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин.)
- Беременность и период кормления грудью
- Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены)
- Наличие противопоказаний для других компонентов комбинированной терапии
С ОСТОРОЖНОСТЬЮ
При ИБС, почечной или печеночной недостаточности, возрасте старше 60 лет, одновременном применении с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда.
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Внутрь, запивая водой, не позже чем через 30 мин. после еды.
Стандартный режим дозирования
Монотерапия
1250 мг/м2 раза в сутки – утром и вечером (2500 мг/м2 в сутки), в течение 2 недель с последующим семидневным перерывом.
Комбинированная терапия с доцетакселом
1250 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом в сочетании с доцетакселом (75 мг/м2 1 раз в 3 недели). Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела.
Комбинированная терапия с цисплатином
1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом в сочетании с цисплатином (80 мг/м2 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 2 ч). Первая доза Кселоды назначается вечером в первый день цикла терапии, последняя – утром на 15 день.
Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина в соответствии с инструкцией по его применению.
Расчет суммарной суточной дозы капецитабина проводят в зависимости от площади поверхности тела (таблица 1).
Таблица 1. Расчет дозы капецитабина (стандартная начальная доза)
| Доза 1250 мг/м2 (2 раза в сутки) | Число таблеток, принимаемых утром | Число таблеток, принимаемых вечером | |||
|---|---|---|---|---|---|
| Площадь поверхности тела (м2) | Доза на прием (мг) | 150 мг | 500 мг | 150 мг | 500 мг |
| ≤1.26 | 1500 | – | 3 | – | 3 |
| 1.27-1.38 | 1650 | 1 | 3 | 1 | 3 |
| 1.39-1.52 | 1800 | 2 | 3 | 2 | 3 |
| 1.53-1.66 | 2000 | – | 4 | – | 4 |
| 1.67-1.78 | 2150 | 1 | 4 | 1 | 4 |
| 1.79-1.92 | 2300 | 2 | 4 | 2 | 4 |
| 1.93-2.06 | 2500 | – | 5 | – | 5 |
| 2.07-2.18 | 2650 | 1 | 5 | 1 | 5 |
| ≥2.19 | 2800 | 2 | 5 | 2 | 5 |
Коррекция дозы в ходе лечения
Общие рекомендации
Токсические явления при лечении капецитабином можно устранить симптоматической терапией и/или изменением дозы капецитабина (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). При токсичности 1 степени дозу не меняют. При токсичности 2 и 3 степени применение капецитабина следует прервать до ее исчезновения или уменьшения токсичности до 1 степени. Прием капецитабина можно возобновить в полной дозе или с коррекцией в соответствии с рекомендациями, которые приведены в таблице 2. При развитии признаков токсичности 4 степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптоматики до 1 степени, после чего применение препарата можно возобновить в дозе, составляющей 50% от прежней. Следует немедленно прекратить прием кселоды при возникновении токсичности тяжелой или средней степени тяжести. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, то эти дозы не восполняют, а просто продолжают запланированные циклы терапии. Если дозу пришлось снизить, увеличивать ее впоследствии нельзя. Ниже приводятся рекомендации по изменению дозы в случае токсических явлений (в соответствии с критериями токсичности, разработанными Национальным онкологическим институтом Канады, NCIC СТC, версия 1, декабрь 1994 г.).
Таблица 2. Изменение дозы капецитабина при проведении монотерапии
| Степень токсичности по NCIC* | В ходе цикла терапии | Коррекция дозы в ходе следующего цикла (% от начальной дозы) |
|---|---|---|
| • Степень 1 | Продолжать в той же дозе | Продолжать в той же дозе |
| • Степень 2 | ||
| - при 1-м появлении | Прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 100% |
| - при 2-м появлении | 75% | |
| - при 3-м появлении | 50% | |
| - при 4-м появлении | Полностью прекратить терапию | |
| • Степень 3 | ||
| - при 1-м появлении | Прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 75% |
| - при 2-м появлении | 50% | |
| - при 3-м появлении | Полностью прекратить терапию | |
| • Степень 4 | ||
| - при 1-м появлении | Полностью прекратить терапию ИЛИ, если врач считает, что в интересах пациента продолжать лечение, прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 50% |
| - при 2-м появлении | Полностью прекратить терапию | |
* Использованы критерии Национального онкологического института Канады, NCIC СТС, критерии токсичности ладонно-подошвенного синдрома подробно описаны в разделе «Особые указания».
В комбинации с доцетакселом
Если капецитабин используется в комбинации с доцетакселом, следует придерживаться следующих рекомендаций по коррекции дозы в случае токсичности (таблица 3).
Таблица 3. Изменение доз при проведении комбинированной терапии капецитабином (К) и доцетакселом (Д)
| Рекомендации по модификации дозы | ||
|---|---|---|
| В ходе цикла терапии | Коррекция дозы в ходе следующего цикла | |
| Степень токсичности | 1 степень | |
| Продолжать в той же дозе | К: 100% начальной дозы Д: 100% (75 мг/м2) |
|
| Степень токсичности | 2 степень | |
| 1-е появление | Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0-1 | К: 100% начальной дозы Д: 100% (75 мг/м2) |
| 2-е появление такой же токсичности | К: 75% начальной дозы Д: 55 мг/м2 |
|
| 3-е появление такой же токсичности | К: 50% начальной дозы Д: прекратить терапию |
|
| 4-е появление такой же токсичности | Прекратить терапию | |
| Степень токсичности | 3 степень при гематологической токсичности 3 степени смотри таблицу «Гематологическая токсичность» |
|
| 1-е появление | Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0-1 | К: 75% начальной дозы Д: 55 мг/м2 |
| 2-е появление | К: 50% начальной дозы Д: прекратить терапию |
|
| 3-е появление | Прекратить терапию | |
| Степень токсичности | 4 степень при гематологической токсичности 4 степени смотри таблицу «Гематологическая токсичность» |
|
| 1-е появление | Полностью прекратить терапию, если только врач не считает, что в интересах пациентки продолжить лечение капецитабином в дозе, равной 50% от начальной | К: 50% начальной дозы Д: прекратить терапию |
| 2-е появление | Полностью прекратить терапию | |
* Использованы критерии Национального онкологического института Канады, NCIC СТС, версия 1, декабрь 1994 г.
Коррекция дозы в особых случаях комбинированной терапии капецитабином и доцетакселом
Коррекцию дозы кселоды и/или доцетаксела следует проводить по общим принципам, представленным выше, если не оговорены особые случаи коррекции дозы. Если какие-либо явления токсичности не являются серьезными или не угрожают жизни (например, алопеция, изменение вкуса, изменения ногтей), лечение можно продолжать в той же дозе без ее уменьшения или отмены препарата. В начале каждого цикла терапии, если ожидается отсрочка с введением либо доцетаксела, либо капецитабина, нужно отложить введение до тех пор, пока не появится возможность возобновить терапию обоими препаратами. Если доцетаксел приходится отменить, лечение капецитабином можно продолжить при соответствии требованиям к возобновлению терапии капецитабином (таблица 3).
Гематологическая токсичность
Терапию кселодой можно продолжать при развитии нейтропении, включая 3 степень тяжести. Однако пациента следует тщательно наблюдать и терапию следует прекратить при присоединении другого нежелательного явления 2 степени тяжести (например, диарея, стоматит, лихорадка). Терапию следует прекратить при возникновении нейтропениии 4 степени тяжести до разрешения токсичности до 0-1 степени тяжести. Лечение можно возобновить только после того, как число нейтрофилов превысит ≥1.5×109/л (0-1 степень тяжести). Дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 до 55 мг/м у больных с нейтропенией <5×109/л (4 степень тяжести) продолжительностью более 1 недели или с фебрильной нейтропенией (>38°). Если нейтропения 4 степени или фебрильная нейтропения развиваются при лечении доцетакселом в дозе 55 мг/м2, то его следует отменить. Больным с исходным числом нейтрофилов <1.5×109/л или тромбоцитов <100×109/л нельзя назначать комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом.
Реакции гиперчувствительности
При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности – снижение АД на ≥20 мм рт.ст., бронхоспазм, генерализованная сыпь, отеки – применение этих препаратов нужно немедленно прекратить и назначить соответствующую терапию. Нельзя возобновлять применение препаратов, которые вызвали реакцию гиперчувствительности.
Периферическая невропатия
При первом появлении токсичности 2 степени дозу доцетаксела уменьшают до 55 мг/м2. При появлении токсичности 3 степени доцетаксел отменяют. В обоих случаях следует придерживаться приведенной выше схемы коррекции дозы капецитабина.
Задержка жидкости
Необходимо тщательно мониторировать такие тяжелые (3 или 4 степени тяжести) явления токсичности, возможно связанные с применением доцетаксела, как плевральный или перикардиальный выпот или асцит. При их появлении доцетаксел следует отменить. Лечение капецитабином можно продолжать без изменения дозы.
Гепатоксичность
Как правило, доцетаксел нельзя назначать больным с уровнем билирубина в сыворотке, превышающим верхнюю границу нормы. При повышении активности АЛТ, АСТ или ЩФ необходимо придерживаться следующих правил коррекции дозы доцетаксела (таблица 4).
Таблица 4. Коррекция дозы доцетаксела
| Показатели АСТ и/или АЛТ |
Показатели ЩФ | Коррекция дозы доцетаксела | |
|---|---|---|---|
| <1.5×ВГН* | и | <5×ВГН | Коррекции дозы не требуется |
| >1.5×ВГН – <2.5×ВГН | и | <2.5×ВГН | Коррекции дозы не требуется |
| >2.5×ВГН – <5×ВГН | и | <2.5×ВГН | Снизить на 25% (но не ниже 55 мг/м2) |
| >1.5×ВГН – <5×ВГН | и | >2.5×ВГН – <5×ВГН | Снизить на 25% (но не ниже 55 мг/м2) |
| >5×ВГН | или | >5×ВГН (за исключением наличия метастазов в кости при отсутствия других нарушений печени) |
Отложить введение максимум на 2 недели. Если показатели не восстанавливаются, отменить доцетаксел |
* ВГН – верхняя граница нормы
После того, как в ходе конкретного цикла дозу доцетаксела уменьшили, в последующих циклах дальнейшее снижение его дозы не рекомендуется, если только нет дальнейшего ухудшения показателей. Если после снижения дозы доцетаксела показатели функциональных печеночных проб восстанавливаются, дозу доцетаксела можно вновь увеличить до прежней.
Дегидратация
Дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. При развитии дегидратации 2 степени или выше лечение капецитабином следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее факторов. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации, согласно вышеприведенным указаниям.
Снижение дозы капецитабина до 75% и 50% от исходной
При монотерапии кселодой или комбинированной терапии кселодой и доцетакселом могут применяться дозы 75% и 50% от стандартной начальной, рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела (таблицы 5 и 6).
Таблица 5. Расчетная доза капецитабина,
составляющая 75% от стандартной начальной дозы
| Доза 950 мг/м2 (2 раза в сутки) | Число таблеток, принимаемых утром | Число таблеток, принимаемых вечером | |||
|---|---|---|---|---|---|
| Площадь поверхности тела (м2) | Доза на прием (мг) | 150 мг | 500 мг | 150 мг | 500 мг |
| ≤1.26 | 1150 | 1 | 2 | 1 | 2 |
| 1.27-1.38 | 1300 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 1.39-1.52 | 1450 | 3 | 2 | 3 | 2 |
| 1.53-1.66 | 1500 | – | 3 | – | 3 |
| 1.67-1.78 | 1650 | 1 | 3 | 1 | 3 |
| 1.79-1.92 | 1800 | 2 | 3 | 2 | 3 |
| 1.93-2.06 | 1950 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| 2.07-2.18 | 2000 | – | 4 | – | 4 |
| ≥2.19 | 2150 | 1 | 5 | 1 | 4 |
Таблица 6. Расчетная доза капецитабина,
составляющая 50% от стандартной начальной дозы
| Доза 625 мг/м2 (2 раза в сутки) | Число таблеток, принимаемых утром | Число таблеток, принимаемых вечером | |||
|---|---|---|---|---|---|
| Площадь поверхности тела (м2) | Доза на прием (мг) | 150 мг | 500 мг | 150 мг | 500 мг |
| ≤1.38 | 800 | 2 | 1 | 2 | 1 |
| 1.39-1.52 | 950 | 3 | 1 | 3 | 1 |
| 1.53-1.66 | 1000 | - | 2 | - | 2 |
| 1.67-1.78 | 1000 | - | 2 | - | 2 |
| 1.79-1.92 | 1150 | 1 | 2 | 1 | 2 |
| 1.93-2.06 | 1300 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 2.07-2.18 | 1300 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| ≥2.19 | 1450 | 3 | 2 | 3 | 2 |
В комбинации с цисплатином
Если по мнению лечащего врача токсические явления несерьезные или не угрожают жизни, например, алопеция, нарушение вкуса, изменения ногтей, лечение может быть продолжено без снижения дозы или прерывания терапии. Дополнительную информацию о цисплатине смотри в инструкции по его применению.
Коррекция дозы при гематологической токсичности
Больные могут начать новый 3-недельный лечебный цикл, если у них в начале цикла абсолютное количество нейтрофилов (АКН) превышает 1000×106/л и количество тромбоцитов больше 100000×106/л. В противном случае лечение необходимо отложить до восстановления гематологических показателей. Подробная схема коррекции дозы в случае гематологической токсичности приведена в таблице 7.
Таблица 7. Схема коррекции дозы Кселоды (К) в комбинации с цисплатином (Ц) при гематологической токсичности в планируемый день лечения.
| АКН (×106/л) | Количество тромбоцитов (×106/л) | Коррекция дозы кселоды и цисплатина при возобновлении лечения | |
|---|---|---|---|
| ≥1500 | и | ≥100 000 | К: 100% начальной дозы, без отсрочки Ц: 100% начальной дозы, без отсрочки |
| ≥1000 до <1500 | и | ≥100 000 | К: 75% начальной дозы, без отсрочки Ц: 75% начальной дозы, без отсрочки |
| <1000 | и/или | <100 000 | К: прервать терпию до восстановления АКН ≥1000 и тромбоцитов ≥100000, затем лечение возобновляют в дозе 75% от начальной, если АКН ≥1000, но <1500 или в дозе 100% от начальной, если АКН ≥1500 Ц: прервать терапию до восстановления АКН ≥1000 и тромбоцитов ≥100000, затем лечение возобновляют в дозе 75% от начальной, если АКН ≥1000, но <1500 или в дозе 100% от начальной, если АКН ≥1500 |
Если во время лечебного цикла результаты обследования свидетельствуют о дозолимитирующей токсичности, прием кселоды необходимо прервать и в последующих лечебных циклах дозу кселоды и цисплатина необходимо снизить согласно рекомендациям в таблице 8.
Таблица 8. Схема коррекции дозы кселоды (К) в комбинации с цисплатином (Ц) при гематологической токсичности во время лечебного цикла
| Дозолимитирующая токсичность | Коррекция дозы цисплатина и кселоды |
|---|---|
| Нейтропения 4 степени в течение более 5 дней | К: 75% начальной дозы Ц: 75% начальной дозы |
| Тромбоцитопения 4 степени | К: 50% начальной дозы Ц: 50% начальной дозы |
| Фебрильная нейтропения, нейтропенический сепсис, инфекция при нейтропении | К: прекратить терапию до тех пор, пока признаки токсичности не исчезнут или не уменьшатся до 1 степени и, по мнению врача, в интересах больного лечение можно будет продолжить в дозе равной 50% от начальной Ц: прекратить терапию до тех пор, пока признаки токсичности не исчезнут или не уменьшатся до 1 степени и, по мнению врача, в интересах больного лечение можно будет продолжить в дозе равной 50% от начальной |
Коррекция дозы при негематологической токсичности: кселода
Рекомендации по коррекции дозы кселоды относятся к признакам токсичности, связанным с приемом кселоды, и не относятся к проявлениям токсичности при применении цисплатина или комбинации этих препаратов. Например, нейротоксичность/ототоксичность не требуют снижения дозы кселоды. При возникновении негематологической токсичности 2, 3 или 4 степени прием кселоды необходимо немедленно прервать или прекратить, как это указано в таблице 2. Пропущенные дозы кселоды во время перерыва в приеме препарата восполнять не следует. Запланированная схема лечения должна сохраняться. Если расчетный клиренс креатинина снижается во время лечения ниже 30 мл/мин., то прием кселоды следует прекратить. В таблице 9 приведена схема коррекции дозы кселоды и цисплатина в зависимости от клиренса креатинина.
Коррекция дозы при негематологической токсичности: цисплатин
Коррекцию дозы цисплатина проводят при появлении признаков токсичности, связанных с терапией цисплатином и не связаных с приемом кселоды или их комбинации, в соответствии с рекомендациями в инструкции по его применению.
Почечная токсичность
Перед началом лечения клиренс креатинина должен быть больше 60 мл/мин. и его необходимо определять перед каждым лечебным циклом, пользуясь формулой Cockroft-Gault.
Если после первого лечебного цикла клиренс креатинина <60 мл/мин., то его необходимо рассчитать повторно после 24 ч гидратации.
При нарушении функции почек дозу цисплатина следует корректировать согласно инструкции по применению цисплатина.
При назначении комбинации кселоды и цисплатина дозу цисплатина меняют, как это указано в таблице 9.
Таблица 9. Схема коррекции дозы цисплатина и кселоды
в зависимости от клиренса креатинина
| Клиренс креатинина | Доза цисплатина | Доза кселоды |
|---|---|---|
| ≥60 мл/мин. | Полная доза | Полная доза |
| 41-59 мл/мин. | Та же доза цисплатина в мг/м2, что и величина клиренса креатинина в мл/мин; например, если клиренс креатинина составляет 45 мл/мин, то доза цисплатина составляет 45 мг/м2 | Полная доза |
| ≤40 мл/мин. | Цисплатин временно прекращают | Полная доза* |
| ≤30 мл/мин. | Прием кселоды временно прекращают |
* Если клиренс креатинина ниже 40 мл/мин., монотерапию кселодой можно продолжать до тех пор, пока клиренс креатинина остается >30 мл/мин.
Тошнота или рвота
В случае тошноты и рвоты 3/4 степени, несмотря на адекватную профилактику, в последующих циклах необходимо снизить дозу цисплатина до 60 мг/м2.
Ототоксичность
Больные с функциональным нарушением слуха, с появлением шума в ушах или со значительной потерей впервые восприятия звуков высокой частоты на аудиограмме должны прекратить лечение цисплатином, но продолжить терапию кселодой.
Нейротоксичность
Больные с нейротоксичностью 2 степени по критериям NCI-CTC должны прекратить лечение цисплатином, но продолжить терапию кселодой.
Коррекция дозы в особых случаях
У больных с метастазами в печень и легким или умеренным нарушением функции печени изменять начальную дозу не требуется. Однако этих больных следует тщательно наблюдать. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью препарат не изучался.
У больных с исходной умеренной почечной недостаточностью (КК 30-50 мл/мин.) рекомендуется уменьшить начальную дозу до 75% от стандартной. У больных с легкой степенью почечной недостаточности (КК 51-80 мл/мин.) коррекция начальной дозы не требуется. Если при последующей коррекции дозы в соответствии с вышеприведенной таблицей отмечаются нежелательные явления 2, 3 или 4 степени тяжести, необходимы временная отмена препарата и тщательный мониторинг. Если во время лечения определяется клиренс креатинина менее 30 мл/мин., терапию кселодой следует прекратить. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии капецитабином. Расчет дозы смотри в таблице 5.
Дети
Безопасность и эффективность капецитабина у детей не изучалась.
Пожилой возраст
Коррекции начальной дозы при монотерапии капецитабином не требуется. Однако у больных старше 80 лет нежелательные явления 3 и 4 степени тяжести развивались чаще, чем у более молодых. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных старческого возраста. При лечении капецитабином в комбинации с доцетакселом у больных старше 60 лет отмечалось увеличение частоты нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести и серьезных нежелательных явлений, связанных с терапией. Для больных ≥60 лет, которые будут получать комбинацию капецитабина с доцетакселом, рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 75% (950 мг/м2 два раза в сутки). Расчет дозы смотри в таблице 5.
ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ
Наиболее частые побочные действия (≥10%): диарея, стоматит, тошнота, рвота, ладонно-подошвенный синдром, повышенная утомляемость, слабость, заторможенность, сонливость.
Со стороны системы пищеварения: диарея, рвота, стоматит (в т.ч. язвенный), отсутствие аппетита, снижение аппетита, абдоминальные боли, боли в эпигастрии, запор, сухость во рту, диспепсия, кандидоз полости рта; менее чем в 5% случаев – вздутие живота, эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, икота, желудочно-кишечное кровотечение, единичные случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита, их причинная связь с применением капецитабина не установлена.
Со стороны кожи и кожных придатков: ладонно-подошвенный синдром (парестезии, отек, гиперемия, шелушение кожи, образование волдырей), дерматит, сухость кожи, эритематозная сыпь, эритема, алопеция, зуд, очаговое шелушение, гиперпигментация кожи, нарушение структуры и обесцвечивание ногтей, онихолизис; менее чем в 5% случаев – реакции фотосенсибилизации, синдром, напоминающий лучевой дерматит, трещины кожи.
Со стороны нервной системы: головная боль, нарушение сна (выраженная сонливость, бессонница), парестезии, головокружение, периферическая невропатия; менее чем в 5% случаев – спутанность сознания, энцефалопатия, мозжечковая симптоматика (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации), депрессия.
Со стороны органов чувств: усиление слезоотделения, конъюнктивит, нарушение вкуса; очень редко: стеноз слезноносового канала.
Со стороны дыхательной системы: боли в горле, одышка, кашель, носовое кровотечение, дисфония.
Со стороны костно-мышечной системы: артралгии, миалгии.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: отеки нижних конечностей; менее чем в 5% случаев – кардиалгии, стенокардия, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, наджелудочковые аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы.
Со стороны системы кроветворения: анемия, нейтропения, гранулоцитопения, лимфоцитопения, тромбоцитопения; менее чем в 5% случаев – панцитопения.
Инфекции: менее чем в 5% случаев – инфекционные осложнения на фоне миелосупрессии, ослабления иммунитета и нарушения целостности слизистых оболочек, местные и системные (бактериальные, вирусные и грибковые), возможно с фатальным исходом, сепсис.
Изменения лабораторных показателей: вне зависимости от их связи с приемом капецитабина – гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ/АСТ, гиперкреатининемия, повышение активности щелочной фосфатазы, гипергликемия, гипо-/гиперкальциемия, гипоальбуминемия, гипонатриемия, гипокалиемия.
Прочие: лихорадка, повышенная утомляемость, слабость, дегидратация, уменьшение массы тела, боли в спине, заторможенность.
ПЕРЕДОЗИРОВКА
Симптомы: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение функции костного мозга.
Лечение: симптоматическое.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ
Антикоагулянты кумаринового ряда: капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов, что может приводить к нарушению показателей свертывания и кровотечениям через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в одном случае – через месяц после ее завершения. Увеличивает AUC варфарина на 57% и МНО на 91%.
Субстраты цитохрома Р450 2С9: исследования по взаимодействию капецитабина и других препаратов, метаболизирующихся изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, не проводились. Необходимо соблюдать осторожность при назначении капецитабина с этими препаратами.
Фенитоин: капецитабин увеличивает концентрацию фенитоина в плазме. Предполагается, что в его основе лежит подавление изофермента CYP2C9 под влиянием капецитабина. У больных, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме.
Антациды, содержащие алюминия и магния гидрооксид: немного повышают концентрации капецитабина и одного метаболита (5’-ДФЦР) в плазме; на три основных метаболита (5’-ДФУР, 5-ФУ и ФБА) капецитабина они не влияют.
Кальция фолинат (лейковорин) не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов, может усиливать токсический эффект капецитабина.
Соривудин и его аналоги: потенциально может привести к фатальному усилению токсичности фторпиримидинов из-за подавления дигидропиримидиндегидрогеназы соривудином.
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ
Терапию капецитабином проводят под тщательным контролем. Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.
Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные явления более характерны для больных, страдающих ИБС. В редких случаях отмечаются тяжелые явления токсичности, ассоциированные с 5-ФУ, в виде стоматита, диареи, нейтропении и нейротоксичности, обусловленные недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Нельзя исключить связь между сниженной активностью ДПД и более выраженной потенциально летальной токсичностью 5-фторурацила.
Необходимо соблюдать осторожность при назначении капецитабина больным с почечной недостаточностью. У больных с умеренно выраженной почечной недостаточностью (КК 30-50 мл/мин.), как и при лечении 5-ФУ, частота нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести выше.
У больных с исходной умеренной почечной недостаточностью (КК 30-50 мл/мин.) рекомендуется уменьшение начальной дозы до 75% от стандартной. Рекомендации по коррекции начальной дозы относятся к больным с умеренной почечной недостаточностью как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии. Если при последующей адаптации дозы в соответствии с таблицей, приведенной в разделе «Способ применения и дозы», отмечаются нежелательные явления 2, 3 или 4 степени тяжести, необходимы временная отмена препарата и тщательный мониторинг состояния.
Лечение капецитабином может вызвать диарею, иногда тяжелую. При монотерапии капецитабином диарея 2-4 степени тяжести появляется через 31 день терапии и длится в среднем 4.5 дня. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, проводя им регидратацию и возмещение потери электролитов в случае дегидратации. Диарею 2 степени тяжести определяют как учащение стула до 4-6 раз в сутки или стул в ночное время, диарею 3 степени – как учащение стула до 7-9 раз в сутки или недержание кала и синдром малабсорбции, диарею 4 степени – как учащение стула до 10 и более раз в сутки, появление видимой крови в кале или необходимость парентеральной поддерживающей терапии. При появлении диареи 2, 3 и 4 степени терапию капецитабином следует прервать до исчезновения диареи или уменьшения ее интенсивности до степени 1. При диарее 3 и 4 степени лечение капецитабином должно возобновляться с меньшей дозы (таблица 2). По показаниям, как можно раньше, рекомендуется назначать стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид).
Частота токсических явлений со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60-79 лет, получавших монотерапию капецитабином, не отличалась от таковой в общей популяции больных. У пациентов 80 лет и старше обратимые желудочно-кишечные расстройства 3 и 4 степени, такие как диарея, тошнота и стоматит, развивались чаще. У пациентов ≥60 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом, отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести, серьезных нежелательных явлений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 лет.
Проявлением кожной токсичности является развитие ладонно-подошвенного синдрома 1-3 степени тяжести (синонимы – ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Время до развития при монотерапии составляет от 11 до 360 дней, в среднем 79 дней. Ладонно-подошвенный синдром 1 степени не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, дизестезиями и парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом. Ладонно-подошвенный синдром 2 степени проявляется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента. Ладонно-подошвенный синдром 3 степени определяется как влажная десквамация, изъязвление, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной активности. При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2 или 3 степени применение капецитабина нужно прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1 степени; при следующем возникновении синдрома 3 степени дозу капецитабина нужно уменьшить (таблица 2). Витамин В6 (пиридоксин) не рекомендуется применять для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома при назначении кселоды в комбинации с цисплатином, поскольку он может снижать эффективность цисплатина.
Если в связи с лечением капецитабином отмечается гипербилирубинемия, превышающая верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, или повышение активности печеночных аминотрансфераз (АЛТ, АСТ), превышающее верхнюю границу нормы более чем в 2.5 раза, применение капецитабина следует прервать. Его можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов. При заболеваниях печени неметастатического характера терапию проводят под тщательным наблюдением. Фармакокинетика при заболеваниях печени, не обусловленных метастазами в печень, а также при тяжелой печеночной недостаточности не изучена.
У больных, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина, необходимо тщательно мониторировать показатели свертываемости (протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.
Форма выпуска и упаковка
Таблетки, покрытые оболочкой, 150 мг и 500 мг
По 60 таблеток (150 мг) или 120 таблеток (500 мг) во флакон из полиэтилена высокого давления с завинчивающейся крышкой. Каждый флакон вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
По 10 таблеток в блистер из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой. 6 (таблетки 150 мг) или 12 (таблетки 500 мг) блистеров вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Условия хранения: Список Б. При температуре не выше 30°С, в недоступном для детей месте.
Срок годности: 2 года (флаконы), 3 года (блистеры).
Препарат не следует использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек: По рецепту.
Производитель:
Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд, произведено Хоффманн-Ля Рош Инк, США
Юридический адрес производителя:
Хоффманн-Ля Рош Инк, 340 Кингслэнд Стрит, Натли, Нью Джерси 07110, США
Hoffmann-La Roche Inc, 340 Kingsland Street, Nutley, N.J. 07110, USA
Претензии потребителей направлять по адресу
Представительства в Москве:
125445, Россия, г. Москва, ул. Смольная, д.24Д
Тел.: (495) 258-27-77
Факс: (495) 258-27-71