Онкогеномика
Мастер-класс профессора
Дмитрия Владимировича Залетаева
Соавторы раздела – сотрудники лаборатории
эпигенетики НИИ молекулярной генетики РАМН:
в.н.с., к.б.н. Стрельников Владимир Викторович
в.н.с., к.б.н. Бабенко Ольга Владимировна
в.н.с., д.б.н. Немцова Марина Вячеславовна
с.н.с., к.м.н. Михайленко Дмитрий Сергеевич
н.с., к.м.н. Кекеева Татьяна Владимировна
Основной причиной злокачественных новообразований, характеризующихся неуправляемым ростом, являются генетические факторы. Поиск молекулярно-биологических причин возникновения рака – наиболее изучаемая область фундаментальной и прикладной науки. Исследования указывают, что ключевая роль в развитии опухолевого процесса принадлежит повреждениям нуклеиновых кислот, самые значимые из которых:
- наличие большого числа хромосомных перестроек и мутаций генов в опухолевых тканях больных и в культивируемых линиях раковых клеток;
- существование наследственных форм рака;
- онкогенное действие ряда вирусов, способных взаимодействовать с геномом клеток хозяина и встраиваться в молекулы ДНК;
- практически полное совпадение мутагенных и канцерогенных эффектов химических веществ и физических воздействий.
Молекулярно-биологические исследования в онкологии – самостоятельное направление молекулярной медицины, в большей степени представляющее собой фундаментальную проблему, разрешения которой требует клиническая практика. Уже найдено большое количество генов, вовлеченных в канцерогенез. Число их продолжает расти, выявляются не столько клеточные онкогены и гены-супрессоры опухолевого роста, сколько участвующие в передаче сигналов. Особенности тканеспецифической регуляции экспрессии генов, многоступенчатость процесса малигнизации и недостаточное знание тонких механизмов функционирования клетки в норме и при онкологической патологии не позволяют полностью понять закономерности функционирования генома раковой клетки.
Для опухоли характерно наличие неконтролируемых внешними тормозящими сигналами активно делящихся клеток, обладающих рядом пролиферативных преимуществ. Они способны:
- частично или полностью терять дифференцировку;
- расти без прикрепления к субстрату;
- к ограничению требований к сывороточным ростовым факторам;
- к утрате контактного ингибирования;
- к ускользанию от иммунного контроля за счёт исчезновение ряда поверхностных макромолекул;
- к иммортализации и др.
Эти свойства раковой клетки находятся под контролем генов. Поэтому важнейшая задача молекулярной генетики и онкологии – определение ключевых патологических звеньев, приводящих к заболеванию, общих закономерностей и механизмов регуляции опухолевого генома.
Проявляющаяся как на хромосомном уровне, так и на уровне отдельных генов нестабильность генома – наиболее общее фундаментальное свойство опухолевых клеток. Для опухолевых тканей характерно большое количество структурных перестроек, прежде всего транслокаций и делеций, увеличивающихся по мере прогрессирования. В немалой степени нарастает число мутационных повреждений в генах, вовлеченных в регуляцию клеточного цикла, происходят аномальная активация и выключение определенных генов. Поэтому вторая важнейшая задача – создание специфического молекулярного портрета генома раковой клетки, то есть определение наиболее характерных нарушений в определенном типе опухоли. Сейчас возможны комплексный анализ определенного типа опухоли и ДНК-диагностика для конкретного пациента. Знание молекулярных маркеров или их сочетания позволяет прогнозировать развитие заболевания, выбирать оптимальную тактику лечения и планировать поиск новых терапевтических средств. И, наконец, чисто практической задачей является разработка диагностических и лечебных протоколов, основанных на молекулярно-биологических технологиях.
