Специалистам
онкологам

Тестирование на мутацию гена BRAF
пациентов с меланомой кожи

Распространенность мутации

Открытие драйверных мутаций в онкогене BRAF позволило значительно расширить наше представление о процессах канцерогенеза и получить новую терапевтическую мишень для таргетного лечения опухолей с мутацией BRAF. При этом частота встречаемости мутации гена BRAF в случае меланомы кожи (МК) значительно выше, чем при других злокачественных новообразованиях [1]. Частота мутаций в гене BRAF при МК, по данным разных исследователей, варьирует от 50% до 80% [1, 2]. Так, во всероссийском молекулярно-эпидемиологическом исследовании меланомы соматические мутации BRAF были выявлены в ~64% первичных опухолей с наибольшей распространенностью BRAF+ МК среди пациентов молодого и среднего возраста [3].

Механизм реализации канцерогенного потенциала

BRAF – это серин-треониновая протеинкиназа, активирующая внутриклеточный сигнальный путь MAPK/ERK. Установлено более 40 различных вариантов мутаций гена BRAF, однако наиболее частой является замена валина на глутамат в активном центре BRAF в результате точечной замены нуклеотида в 600-м кодоне гена – BRAF V600E [4, 5]. Онкогенные мутации BRAF имитируют фосфорилирование активационной петли белка, что приводит к нахождению BRAF в постоянно активированном состоянии. Последующая работа MAPK сигнального пути в безостановочном режиме и потеря отрицательной обратной связи BRAF приводят к неконтролируемому росту и пролиферации клеток. Также для мутаций BRAF было установлено влияние на способность к тканевой инвазии. В связи с этим появление мутации BRAF рассматривается не только как событие, инициирующее неопластическую трансформацию, но и как способствующий дальнейшему прогрессированию механизм биологической адаптации опухолевой клетки [6, 7].

BRAF-мутации и неблагоприятный прогноз. Эффективность ингибиторов BRAF/MEK

Присутствие мутации гена BRAF у пациентов с МК III/IV стадий ассоциировано с более низкими показателями общей (ОВ) и безрецидивной выживаемости (БРВ). Данные наблюдательных и ретроспективных исследований указывают на более высокую частоту рецидивов среди пациентов с резецированной BRAF+ МК III-й стадии – 3-летняя частота рецидивов составила 77% против 54% у пациентов без мутации BRAF (медиана БРВ 7 мес. против 19 мес.) [8, 9].

Недавний метаанализ 52 исследований с включением 7519 пациентов показал статистически значимое снижение ОВ пациентов с BRAF+ МК (ОР [отношение рисков] 1,23; 95% ДИ [доверительный интервал] 1,09-1,38) независимо от стадии заболевания и других клинических признаков [10].

Значимость мутации BRAF в контексте выживаемости пациентов с МК демонстрируют результаты анализа применения ингибиторов BRAF в лечении МК III/IV стадий. Среди пациентов с метастатической МК пациенты с BRAF-мутацией, получавшие ингибиторы BRAF (иBRAF), имели более высокие показатели ОВ по сравнению с не получавшими иBRAF пациентами (ОР 2,35; 95% ДИ 1,10-5,01) [9].

Введение в клиническую практику комбинаций иBRAF и ингибиторов MEK (иMEK) значительно улучшило результаты лечения пациентов с метастатической МК. Так, например, по данным исследований COMBI-d/v, где изучалась комбинация дабрафениба и траметиниба, 5-летняя ОВ составила 34% в общей популяции, включавшей пациентов с неблагоприятным прогнозом, получавших иBRAF/иMEK, а 5-летняя выживаемость без прогрессирования составила 19%, при этом наблюдался выход на плато через 4 года после начала терапии [11]. Впоследствии комбинация иBRAF/иMEK прошла валидацию в рандомизированном клиническом исследовании COMBI-AD, показавшем эффективность комбинации дабрафениба и траметиниба уже в адъювантном режиме лечения пациентов с МК III-й стадии после полной резекции [12]. В исследовании COMBI-AD было показано, что применение комбинации дабрафениба и траметиниба у больных BRAF+ МК III-й стадии позволяет снизить риск возникновения рецидива через 5 лет после начала лечения на 49 % [13].

Необходимость тестирования на мутации в гене BRAF и рекомендации профессиональных сообществ

Таким образом, тестирование пациентов с МК на предмет наличия или отсутствия мутации гена BRAF является необходимым не только для оценки индивидуального прогноза пациента, но и выбора тактики дальнейшего лечения в случаях местнораспространенной и метастатической МК.

В связи с этим рекомендации ESMO и NCCN указывают на необходимость обязательного тестирования на BRAF-мутацию пациентов с МК III/IV стадий, а также желательно для пациентов высокого риска IIC стадии [14, 15].

В клинических рекомендациях Ассоциации онкологов России (АОР) и RUSSCO утверждено обязательное проведение молекулярно-генетического исследования (МГИ) мутаций в гене BRAF всем пациентам с МК в биопсийном материале (или ранее удаленных лимфатических узлов, или первичной опухоли) начиная с III-й стадии, а также рекомендовано пациентам IIB и IIC стадий [16, 17].

Доступные для врача и пациента возможности BRAF-тестирования

Поскольку BRAF-тестирование является одним из ключевых этапов в принятии клинического решения в отношении выбора терапии, ESMO рекомендует проведение теста в аккредитованных и сертифицированных учреждениях, в которых осуществляется тщательный контроль качества исследований [16]. На сегодняшний день врач-онколог из любого региона Российской Федерации может принять участие в национальной программе RUSSCO «Совершенствование молекулярно-генетической диагностики в Российской Федерации с целью повышения эффективности противоопухолевого лечения» и безвозмездно отправить биоматериал пациента в одну из сертифицированных лабораторий для проведения МГИ, в том числе и BRAF-тестирования [5]. Также в 2020 году был получен отдельный норматив финансирования МГИ по программе госгарантий, в связи с чем ряд государственных лечебно-диагностических учреждений имеет возможность проводить ограниченное количество исследований на BRAF-мутацию в рамках системы обязательного медицинского страхования, в том числе и с применением методов секвенирования нового поколения [18]. Тестирование BRAF-мутации доступно во многих крупных коммерческих лабораторных службах. На базе лабораторий ООО «Лаборатория "Гемотест"» и АНО «Развития научных исследований в медицине» проводится программа «Активный пациент», в рамках которой любой пациент с нерезектабельной/метастатической МК или перенесший тотальную резекцию МК III-й стадии может бесплатно определить наличие мутации гена BRAF в предоставляемом пациентом биоматериале [19, 20].

Список литературы:

  1. Davies H, Bignell GR, Cox C, et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature. 2002; 417 (6892): 949-954.
  2. Spathis A, Katoulis AC, Damaskou V, et al. BRAF Mutation Status in Primary, Recurrent, and Metastatic Malignant Melanoma and Its Relation to Histopathological Parameters. Dermatol Pract Concept. 2019; 9 (1): 54-62.
  3. Франк Г.А., Завалишина Л.Э., Кекеева Т.В., Алексахина C.Н., Гарифуллина Т.Р., Иванцов О.А., Митюшкина Н.В., Пфайфер В., Стрелкова Т.Н., Имянитов Е.Н. Первое Всероссийское молекулярно-эпидемиологическое исследование меланомы: результаты анализа мутаций в гене BRAF. Архив патологии. 2014; 76 (3): 65-73.
  4. Soltani M, et al. Genetic study of the BRAF gene reveals new variants and high frequency of the V600E mutation among Iranian ameloblastoma patients. Journal of Oral Pathology & Medicine. 2018; vol.47; №1; pp.86-90.
  5. Программа RUSSCO «Совершенствование молекулярно-генетической диагностики в российской федерации». Практическое руководство для врачей.
  6. Sullivan R, LoRusso P, Boerner S, Dummer R. Achievements and challenges of molecular targeted therapy in melanoma. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2015; 177-186.
  7. Czarnecka AM, Bartnik E, Fiedorowicz M, Rutkowski P. Targeted Therapy in Melanoma and Mechanisms of Resistance. Int J Mol Sci. 2020; 21 (13): 4576.
  8. Barbour AP, Tang YH, Armour N, et al. BRAF mutation status is an independent prognostic factor for resected stage IIIB and IIIC melanoma: implications for melanoma staging and adjuvant therapy. Eur J Cancer. 2014; 50 (15): 2668-2676.
  9. Ekedahl H, Cirenajwis H, Harbst K, et al. The clinical significance of BRAF and NRAS mutations in a clinic-based metastatic melanoma cohort. Br J Dermatol. 2013; 169 (5): 1049-1055.
  10. Ny L, Hernberg M, Nyakas M, et al. BRAF mutational status as a prognostic marker for survival in malignant melanoma: a systematic review and meta-analysis. Acta Oncol. 2020; 59 (7): 833-844.
  11. Robert C, et al. Five-year outcomes with dabrafenib plus trametinib in metastatic melanoma. New England Journal of Medicine. 2019; vol.381; №7; pp.626-636.
  12. Dummer R, et al. Five-Year Analysis of Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III Melanoma. N Engl J Med. 2020 Sep 17; 383 (12): 1139-1148.
  13. Long GV, et al. Adjuvant dabrafenib plus trametinib in stage III BRAF-mutated melanoma. New England Journal of Medicine. 2017; vol.377; №19; pp.1813-1823.
  14. Michielin O, van Akkooi ACJ, Ascierto PA, Dummer R, Keilholz U; ESMO Guidelines Committee. Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2019; 30 (12): 1884-1901.
  15. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Melanoma. Version 2.2021.
  16. Строяковский Д.Л., Абрамов М.Е., Демидов Л.В., Жукова Н.В., Новик А.В., Орлова К.В. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению меланомы кожи. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2020 (том 10); 16.
  17. Практические рекомендации Ассоциации онкологов России. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Меланома кожи и слизистых оболочек, 2020.
  18. Постановление Правительства Российской Федерации от 28 декабря 2020 г. № 2299 «О программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2021 год и на плановый период 2022 и 2023 годов».
  19. ООО «Лаборатория "Гемотест"».
  20. АНО «Развития научных исследований в медицине».

Материал предназначен только для медицинских и фармацевтических работников.
При поддержке компании «Новартис Фарма».

Согласен Данный веб-сайт содержит информацию для специалистов в области медицины. В соответствии с действующим законодательством доступ к такой информации может быть предоставлен только медицинским и фармацевтическим работникам. Нажимая «Согласен», вы подтверждаете, что являетесь медицинским или фармацевтическим работником и берете на себя ответственность за последствия, вызванные возможным нарушением указанного ограничения. Информация на данном сайте не должна использоваться пациентами для самостоятельной диагностики и лечения и не может быть заменой очной консультации врача.

Сайт использует файлы cookies для более комфортной работы пользователя. Продолжая просмотр страниц сайта, вы соглашаетесь с использованием файлов cookies, а также с обработкой ваших персональных данных в соответствии с Политикой конфиденциальности.