Лечение бисфосфонатами гиперкальциемии
при раке молочной железы
Паранеопластическая гиперкальциемия – не такое уж редкое явление, частота ее при некоторых заболеваниях достигает 10-15%. Обычно она выявляется на поздней стадии опухоли, но иногда бывает первым симптомом заболевания. Это касается, как правило, гуморальной гиперкальциемии – одного из вариантов опухолевой, развивающейся вследствие секреции опухолью веществ – ПТГ-подобных пептидов, стимулирующих костную резорбцию. В качестве примера можно привести гуморальную гиперкальциемию при плоскоклеточном раке легкого или гипернефроме, когда для развития патологического состояния наличие метастазов в кости совсем не обязательно. Выделяемые опухолью вещества меняют метаболизм костной ткани, усиливая активность остебластов и остеокластов. Второй вариант паранеопластической гиперкальциемии – остеолитическая, возникающая вследствие разрушения опухолью костной ткани. При раке молочной железы гиперкальциемия имеет признаки обоих вариантов. Превалирует вариант остеолитической гиперкальциемии, когда опухолевые клетки не только сами разрушают кость, но и выделяют цитокины, простагландины группы Е, активирующие остеокласты и стимулирующие резорбцию кости вблизи метастазов. Клетки рака молочной железы также секретируют паратгормонподобные пептиды, что является признаком гуморальной гиперкальциемии.
Особая форма гиперкальцемии, так называемая «tumor flare hypercalcemia», возникает у 5-6% больных раком молочной железы в первые 6 недель приема тамоксифена или прогестинов. Такую индуцированную лекарством гиперкальциемию весьма успешно лечат бисфосфонатами без отмены эндокринных препаратов [44].
Гиперкальциемия может быть связана с передозировкой препаратов витамина D. Дефицит витамина D возникает при нарушении его всасывания при ряде неопухолевых заболеваний, недостаточной инсоляции с октября по март. Не секрет, что под действием рекламы многие больные раком молочной железы принимают препараты витамина D без каких-либо оснований. Такую гиперкальциемию лечат отменой препарата, бисфосфонаты здесь неуместны.
Симптомы гиперкальциемии появляются при кальции выше 3 ммоль/л, но это совсем не обязательно – между степенью гиперкальциемии и клиническими проявлениями нет четкой зависимости. Иногда высокий кальций крови бывает случайной находкой. Паранеопластическая гиперкальциемия может проявляться утомляемостью, депрессией, спутанностью сознания, отсутствием аппетита, тошнотой, рвотой, обратимым нарушением функции почечных канальцев, аритмией. Поэтому при подозрении на гиперкальциемию необходимо сразу же сделать анализ крови на кальций. Отсрочив это исследование и отправив пациентку домой на 1-2 суток, вы рискуете потерять ее. Тяжелая гиперкальциемия с уровнем кальция свыше 3,7 ммоль/л опасна развитием комы и остановкой сердца. Под маской удовлетворительного самочувствия при симптомах минимальной выраженности может скрываться отнюдь нелегкая гипекальциемия.
К большому сожалению, зная о клинических проявлениях гиперкальциемии и градации тяжести по содержанию кальция крови, мы забываем о том, что при патологических состояниях не следует брать за основу уровень общего кальция крови, состоящий из трех фракций: 40% его связано с белками, 10% – сверхионизированные ионы и половина – ионизированный. В организме здорового человека содержится 1-2 кг кальция, из них 98% – в составе костной ткани. Лишь 0,5% общего кальция кости свободно обменивается с кальцием внеклеточной жидкости. Постоянное изменение кальция связано с PH плазмы и состоянием кишечника и почек, контролируется минимум тремя гормонами. Только ионизированный кальций является величиной постоянной и меняется при болезнях костной ткани [4].
Норма сывороточного (общего) кальция 8,5-10,3 мг% или 4,2-5,2 мэкв/л или 2,2-2,6 ммоль/л; ионизированного – 4,2-5,2 мг% или 2,1-2,б мэкв/л или в среднем 1,2 ммоль/л; в системе СИ: общий 2,1-2,2 ммоль/л, ионизированный 1,05-1,3 ммоль/л [1]. При невозможности прямого измерения соотношение ионизированного и связанного кальция можно оценить по формуле [40]:
Связанный с белком кальций (%) = 0,8×Альбумин (г/л) + 0,2×Глобулин (г/л) + 3
В своем уже ставшим классическим постоянно обновляемом труде «Bisphosphonates in Bone Disease» Herbert Fleisch, проанализировав огромное количество литературы, делает вывод, что для лечения острой гиперкальцемии сложно отдать предпочтение какому-либо препарату – клодронату, памидронату или ибандронату, а при хронической гипер-кальцемии клодронат оральный и внутривенный памидронат одинаково эффективны [14].
Всем известна таблица антирезорбционной активности бисфосфонатов, показывающая возрастание последней с этидроната (-1x) до золедроната (>10000x), где различия между клодронатом, памидронатом и ибандронатом составляют соотношение –10x, -100x, >1000-<10000x. Но это исследование проведено на крысах [8]. В отличие от крыс, сила ингибирования бисфосфонатами костной резорбции у человека в десятки раз ниже, что неудивительно хотя бы потому, что жизненный цикл крысы 2-2,5 года, поэтому процессы в ее организме идут значительно быстрее, с иной потенцией и иначе, чем у человека.
Еще в 1994 г. Green J.R с соавторами показали, что активность незначительно различалась между клодронатом и паминдронатом, значительно повышалась in vitro на клетках мышей, in vivo на крысах эти различия усугублялись [15]. Проспективное исследование, проведенное с включением 8905 здоровых женщин с различной минеральной плотностью кости, показало, что вероятность развития метастазов в кости выше, чем выше минеральная плотность кости, тогда как при остеопорозе этот показатель ниже [39]. Казалось бы, что лизис кости при остеопорозе должен быть более благоприятен для возникновения на этом фоне метастазов, но получается как раз наоборот. И если у одного биологического типа, при кажущейся сходности механизма патологической резорбции и формирования кости, отмечаются такие различия, то при сравнении терапевтического эффекта лекарственного препарата у различных биологических типов эти различия многократно увеличиваются. Вот почему нельзя считать, что ибандронат у женщин будет эффективнее памидроната в 10-100 раз, а клодроната в 100-1000. В отличие от крыс сила ингибирования бисфосфонатами костной резорбции у человека в десятки раз ниже.
Рандомизированное исследование сравнительной эффективности рекомендованных доз ибандроната и памидроната при гиперкальциемии, проведенное в 19 центрах на 72 больных, стратифицированных по уровню исходного кальция и ежедневным мониторингом, дало следующие результаты. Среднее снижение исходного уровня кальция через 4 дня в группе ибандроната было выше, чем для всей когорты, получившей памидронат. Частота эффекта, продолжительность и время начала снижения кальция были одинаковы для обеих групп. Однако у 11 больных с исходным уровнем кальция 3,4-4,0 ммоль/л среднее снижение в группе ибандроната было выше в два с лишним раза, чем при использовании памидроната. Таким образом, преимущество ибандроната при опухоль-ассоциированной гиперкальциемии выявляется при исходном уровне кальция не ниже 3,5 ммоль/л. Следует отнести к преимуществам и возможность более быстрого введения ибандроната (30-минутная инфузия на 250 мл физиологического раствора), что не увеличивает по сравнению с 2-часовой процент негативных реакций [25].
В архивных данных фирмы Хоффманн-Ля Рош есть подтверждение того, что ибандронат более эффективен при остеолитической гиперкальциемии, чем гуморальной. При дозе препарата 2 мг эффект регистрировался у 63% и 57% соответственно. Ибандронат в дозе 4 мг был результативен у 84% против 68% при гуморальном варианте. При раке молочной железы могут быть оба варианта, но чаще – остеолитический [63].
На протяжении 20 лет роль клодроната для лечения опухоль-ассоциированной гиперкальциемии подробно изучалась. В большинстве работ показана высокая эффективность – до 90% [30]. Возможно использование как 5-дневных инфузий, так и однократное введение 1500 мг препарата [45], но не в тех ситуациях, когда требуется действительно скорая помощь, то есть при тяжелой гиперкальциемии. Найдется очень мало врачей, рискнувших ввести одномоментно пятидневную дозу препарата в 1500 мг, – не из-за боязни токсических реакций, а из-за перспективы последующего разбирательства с администрацией учреждения, приверженной традиционным подходам. Поэтому лучше клодронат применять при легкой или средней степени гиперкальциемии, «мягко» снижая кальций на протяжении 5 суток.
Золедронат, по сравнению с памидронатом, эффективнее нормализовал концентрацию кальция в сыворотке: 32% дня против 18% [22]. Эффект золедроната в два раза продолжительнее. Импонирует и несомненная простота инфузии зометы. Но это не сулит экономии, поскольку стоимость зометы значительно выше аредии.
Думаю, следует согласиться с доктором Fleisch и на практике использовать для лечения гиперкальциемии любой из 4 препаратов. Ограничения на лечение накладываются только спектром токсических реакций, о которых будет сказано ниже.
В амбулаторной практике нечасто регистрируется тяжелая гиперкальциемия, таких больных необходимо госпитализировать из-за возможности развития комы. Ведь лечение гиперкальциемии не может ограничиться только введением бисфосфонатов, необходимо восстановить ОЦК, форсировать диурез и при этом восполнить потери натрия. Легкую гиперкальциемию вполне можно купировать и в амбулаторных условиях, надо только быть уверенным, что это действительно легкая степень.
Мещерякова Н.Г.