Специалистам
онкологам

Бисфосфонаты при костных метастазах РМЖ

Девяностые годы прошли под знаком изучения клинического эффекта бисфосфонатов при метастазах РМЖ в кости. Поскольку ибандронат и золедронат появились значительно позже, большинство исследований было посвящено клодронату и памидронату.

Несмотря на довольно продолжительное использование бисфосфонатов, в настоящее время нельзя отдать предпочтение какому-либо из них при лечении осложнений метастазов рака молочной железы.

В 1993 году Paterson А. с коллегами показал, что прием оральной формы клодроната сократил число патологических осложнений метастазов в кости на 27% по сравнению с плацебо, но не повлиял на выживаемость больных [30]. Тем не менее, нельзя не оценить того, что, не увеличив продолжительности жизни, препарат существенно улучшил ее качество.

Тремя годами позже Kanis J.А. подтвердил, что клодронат не просто снижает процент скелетных осложнений, но и уменьшает весьма заметно (32% против 62%) число метастазов [19] . Скептик наверняка скажет, что, если проживешь одинаковое время, неважно, имеешь пять метастазов или десять. Но разница между тем есть, ведь уменьшается интоксикация, легче контролировать боль. А психологическое значение сообщения больному человеку о регрессии части метастатических очагов переоценить трудно, буквально на глазах пациентка превращается в другого человека – активного, доброжелательного, внимательного к близким, готового к продолжению терапевтического сотрудничества.

В 1998 году Diel с соавторами опубликовали результаты проспективного, рандомизированного исследования у 302 больных с подтвержденными микрометастазами в костном мозге [11]. В два раза реже определялись метастазы в костях у больных, получавших клодронат 1600 мг, – 8% против 17%, у 55% больных отмечалась тенденция к снижению отдаленного метастазирования. Так, висцеральные метастазы имелись у 8% против 19% в контроле, что повлияло на выживаемость, умерло только 4%, в контрольной группе – 15%. Отмечено, что редукция метастазов происходит не только в первые 12-14 месяцев, как при терапии другими бисфосфонатами, но и продолжается у 50% после 36 месяцев терапии [11,17,38].

В том же году Powles с коллегами опубликовали результаты мультицентрового, рандомизированного, двойного слепого двухлетнего адьювантного применения клодроната и плацебо у 1079 женщин с последующим клиническим наблюдением на протяжении 2-5 лет [26]. Метастазы в кости появились у 28 (5,2%) больных, принимавших клодронат, тогда как в контроле – у 44 (8,1%). У 20 (7,3%) постменопаузальных пациенток выявлены метастазы в костях в группе «плацебо» и у 9 (3,3%) в другой группе. У пременопаузальных женщин эффект лечения был менее очевиден: 19 (7,1%) клодронат против 24 (9,1%). Тем не менее, предварительный результат показал возможность использования клодроната адьювантно после лечения первичного рака молочной железы у постменопаузальных больных. Теоретически можно прибегнуть к этому, если отбросить экономический аспект, у пожилых женщин, страдающих распространенным остеопорозом, ведь последний является показанием для назначения бисфосфонатов [48]. Таким способом можно было бы «убить двух зайцев», но не в нашей жизни.

Небольшое, по сравнению с предыдущим, исследование Saarto Т. с соавторами продолжительностью 5 лет, результаты которого опубликованы в 2001 году, когда после лечения первичного рака молочной железы (при наличии NL+) 149 женщин 3 года получали клодронат и 150 находились в контроле. Всем проводилась стандартная адьювантная терапия: пременопаузальным – CMF, постменопаузальным – антиэстрогены [33]. Действительно отмечено снижение случаев костного метастазирования на фоне клодроната, не было метастазов у 39 (26%) против 27 (18%), но некостные метастазы выявлены у 67 (45%) в первой группе и у 41 (27%) в контроле, что повлияло на показатели общей выживаемости. Очень важный вывод – возрастает минеральная плотность костей при совместном использовании антиэстрогенов и бисфосфонатов, чего при «гормональных болезнях», к коим относится рак молочной железы, не бывает в принципе.

Hortobagy C. N. с коллегами в 1998 году оценили результаты использования 90 мг памидроната каждые 4 недели или плацебо в течение 2 лет у 382 больных с метастазами в кости (не менее 1 литического очага с минимальным диаметром 1 см) [16,17]. Все больные ранее получали химиотерапию. Памидронат после первого года действительно уменьшил число скелетных осложнений, исключая переломы позвонков. В период от 15 до 24 мес. лечения осложнения в группах были равны или выше при применении памидроната (4% против 3% гиперкальциемии; 17% против 13% вертебральных переломов; 14% против 7% лучевой терапии), что показывало снижение эффективности памидроната на втором году лечения. Также Theriault R.L. с соавторами подтвердили 12-месячную эффективность памидроната, к концу второго года лечения различия с плацебо уменьшались [38].

Ali S.М. с коллегами считают, что снижение эффективности памидроната после двухлетнего приема обусловлено закономерным прогрессированием процесса [3], но это никак не объясняет малую результативность уже на втором году терапии.

Что касается наиболее эффективной дозы памидроната, то единого мнения нет. Lipton с соавторами, сравнив результаты собственных исследований, не обнаружили преимуществ 90 мг перед 45 мг [20]. При сочетании аредии (памидронат) с химиотерапией у пременопаузальных женщин отмечено увеличение времени до прогрессирования по сравнению с плацебо на 1,5 месяца, в группе гормоны + аредия не отмечено различий в длительности ремиссий. Международная группа по изучению аредии сделала вывод, что при сочетании памидроната с химиотерапией склеротические изменения в костях регистрируются у 52% в контрольной группе, у получавших химиотерапию + плацебо – у 44% [53].

Рандомизированное исследование группы Hultborn R. 60 мг памидроната каждые 4 недели (201 больная) и плацебо (203) показало снижение числа скелетных осложнений и гиперкальциемии и более позднее их появление. Но не найдено различий в сравнении случаев переломов длинных трубчатых костей и костей таза, спинальных парезов, необходимости подключения лучевой терапии или хирургии и общей выживаемости [18].

Небольшое исследование Erem Т. с соавторами: сравнение лучевой терапии СД 20 Гр в сочетании с памидронатом 60 мг (группа В – 29 больных) и без (группа А – 20 больных) [13] . Через 3 месяца от начала лечения нуждались в анальгетиках 22% из группы А и 7% из В, через 6 месяцев ситуация не изменилась: в группе, получавшей памидронат, нуждались в обезболивании 8% против 12%, а через 12 месяцев в повторной лучевой терапии испытывали необходимость 33% больных группы А и только 10% группы В, анальгетики требовались соответственно 20% и 15%. Рекомендуемая доза памидроната соответствует 90 мг каждые 4 недели.

Менее изучена эффективность ибандроната при метастазах рака молочной железы. В исследовании Diel с соавторами 462 женщинам, разделенным на три группы, проводилось введение ибандроната 2 мг каждые 4 недели максимально 2 года – 153; 6 мг ежемесячно – 152 и контрольная группа в 157 человек получала плацебо [10]. Отмечено повышение выживаемости для всех больных, получавших ибандронат, – 774,3 дня против 741,7 дня в контроле. Особенно отмечен тот факт, что значительно повысилась выживаемость в группе пациенток с мягкотканными метастазами после 6 месяцев лечения. Качество жизни было тем выше, чем выше доза ибандроната.

В отечественном исследовании также отмечено уменьшение костных осложнений при использовании ибандроната, доза 6 мг признана рациональной [46].

Частота костных осложнений у полутора тысяч больных раком молочной железы, леченных золедронатом или памидронатом, были одинаковы, но процент пациентов, нуждавшихся в лучевой терапии на очаги в костях, был значимо ниже среди пациентов, получавших зомету 4 мг. Не было значимых различий по медиане времени до прогрессирования костных метастазов, частоты объективного ответа, медианы времени выживания [29]. При терапии как памидронатом, так и золедронатом снижался уровень маркеров костной резорбции. Но зомета существеннее снизила соотношение фактора прогноза эффективности NTx к креатинину [36]. Продление исследования на 12 месяцев показало, что риск развития костных осложнения при лечении зометой снижается на 18% по сравнению с группой, получавших памидронат.

Пилотное исследование на 280 больных раком молочной железы показало увеличение минеральной плотности позвонков в передне-заднем направлении на 6,2%-9,6% при ежемесячном лечении золедронатом и 9,2% памидронатом [50].

Таким образом, и в отношении лечения метастазов рака молочной железы в кости, как и при использовании бисфосфонатов при опухоль-ассоциированной гиперкальциемии, нельзя отдать предпочтение какому-либо одному препарату и по совету доктора Herbert Fleisch выбирать наиболее удобный путь введения препарата перорально ежедневно или внутривенно ежемесячно [14].

Мещерякова Н.Г.

Согласен Данный веб-сайт содержит информацию для специалистов в области медицины. В соответствии с действующим законодательством доступ к такой информации может быть предоставлен только медицинским и фармацевтическим работникам. Нажимая «Согласен», вы подтверждаете, что являетесь медицинским или фармацевтическим работником и берете на себя ответственность за последствия, вызванные возможным нарушением указанного ограничения. Информация на данном сайте не должна использоваться пациентами для самостоятельной диагностики и лечения и не может быть заменой очной консультации врача.

Сайт использует файлы cookies для более комфортной работы пользователя. Продолжая просмотр страниц сайта, вы соглашаетесь с использованием файлов cookies, а также с обработкой ваших персональных данных в соответствии с Политикой конфиденциальности.