Специалистам
онкологам

Токсические реакции, индуцируемые бисфосфонатами

Вряд ли кто осудит специалиста, использующего бисфосфонаты при мизерных костных поражениях, если все идет гладко. Как-то так сложилось, что на фоне цитостатиков нежелательные фармакологические эффекты, вызываемые препаратами для сопроводительной или симптоматической терапии, не принимаются во внимание. Сами больные, испытав все «прелести» химиотерапии, осложнениям на обычные лекарственные средства придают мало значения. Фармацевтические фирмы, максимально предостерегая при использовании противоопухолевых средств, токсическим реакциям на бисфосфонаты уделяют несколько строк, учитывая врачебную психологию, когда «все познается в сравнении», и преследуя коммерческие цели. Но бисфосфонаты – это прежде всего реабилитационные препараты, обеспечивающие достаточную комфортность жизни. Поэтому необходимо предусмотреть возможность развития нежелательных фармакологических эффектов, исключающих комфорт.

Всем бисфосфонатам присуща нефротоксичность за счет образования кристаллических комплексов в канальцах. По своей химической структуре бисфосфонаты не являются токсичными для почек веществами, формулы препаратов представлены ниже на схеме 1.

Схема 1. Химические формулы бисфосфонатов

  • клодронат – CH4ClO5P2
  • памидронат – C3H11NO2P2
  • золедронат – С5Н10N2О7P2–H2O
  • бондронат – C9H22NO7P2–H2O

Все бисфосфонаты выводятся преимущественно почками практически в неизмененном виде. И именно это обуславливает тягостные последствия, которые разъясним ниже.

Кость служит резервуаром, поддерживающим гомеостаз кальция, магния, фосфата, натрия и других [63]. Кальций содержится в виде кристаллов гидроксиапатита Ca5(PO4)3OH. При разрушении кости, что постоянно происходит и в норме, кальций выходит в межклеточную жидкость. Почечный клубочек фильтрует около 6-10 г кальция в сутки, 60% его реабсорбируется в проксимальном канальце, 25% – в петле Генле и дистальном канальце. Содержание кальция в моче пропорционально натрию.

В норме в моче содержится вещество, препятствующее осаждению солей кальция, но как только моча пересыщается малорастворимыми веществами, к которым относятся и бисфосфонаты, молекулы кальция, выполняющие роль катиона, соединяются с другими веществами, исполняющими партию аниона. Мелкие молекулы нестабильны, крупные, состоящие из 100 ионов, образуют ядро кристаллизации, и начинается выпадение кристаллов. Нефрокальциноз приводит к интерстициальным и паренхиматозным поражениям, которые и являются фоном для возникновения почечной недостаточности.

При опухолевой гиперкальциемии вероятность развития нежелательных явлений со стороны почек при лечении бисфосфонатами выше. Дело в том, что при гиперкальциемии соли кальция не могут абсорбироваться полностью, они откладываются в клубочках и стенках сосудов почек. В собирательных трубочках, дистальных канальцах и петле Генле за счет переизбытка кальциевых солей прогрессирует дегенерация эпителия. Некротизированные клетки отторгаются, приводя к обструкции канальцев и уростазу, компенсаторное расширение дополнительно индуцирует атрофию. В борьбе за «чистоту» лимфоциты и макрофаги образуют инфильтраты. Так возникает интерстициальный фиброз [63]. Выпадение кристаллов, состоящих в том числе и из бисфосфоната, при интерстициальном фиброзе, вызванном гиперкальциемией, не может остаться без последствий.

Нефротоксичность достаточно низкая: клодроната 0,6-2%; бондроната – до 2,4-2,6%, памидроната и золедроната – до 8-9%, поэтому особое внимание уделяется исходному уровню сывороточного креатинина и его динамике [36,42,65,68]. Можно понять, почему у клодроната минимальная по сравнению с другими препаратами нефротоксичность – его молекула самая маленькая, элиминации очень быстрая (Т1/2 2 часа). В порядке возрастания молекулярной массы бисфосфонаты располагаются следующим образом: клодронат, памидронат, золедронат, ибандронат. Маленькой молекуле чрезвычайно трудно сохранить стабильность.

Можно объяснить, почему у памидроната и золедроната практически равная токсичность. У памидроната меньше масса, но период выведения много больше, чем у золедроната, Т1/2 28 часов и 2 часа соответственно. За длительное время малая молекула может «натворить» столько, сколько большая за значительно меньшее время не сделает. А вот почему огромная молекула ибандроната при Т1/2 10-30 часов имеет мизерную нефротоксичность, нельзя объяснить ни различиями в молекулярной массе, ни временем элиминации. По-видимому, механизм образования кристаллов зависит еще и от заряда молекул и многих других физико-химических причин.

Кишечная абсорбция клодроната колеблется от 1% до 3%, в среднем – 2,36%, пик концентрации отмечается через полчаса, поэтому принимать его следует за 30-60 минут до еды. Бисфосфонаты устойчивы к химическому и энзимному гидролизу, но могут образовывать нерастворимые комплексы с металлическими ионами [4], поэтому клодронат запивают водой. В первые дни приема может возникнуть диарея, которая в последующем самостоятельно проходит [2]. Для препарата характерна двухфазная кинетика, первая фаза длится всего 2 часа, этим и объясняется кратковременность токсических реакций. В связи с длительным депонированием в кости вторая фаза Т1/2 длится несколько лет, существует потенциальная опасность нарушения структуры вновь образованной костной ткани и снижения прочности скелета. Как это выявить при множественном метастатическом поражении костей, да еще и лекарственном и дисгормональном остеопорозе, ответить затрудняемся.

Профили токсических реакций ибандроната, памидроната и золедроната схожи, что обусловлено принадлежностью к одной группе азотсодержащих соединений; все они индуцируют повышение в сыворотке крови содержание тумор-некротического фактора и интерлейкина-6, что может проявляться повышением температуры и недомоганием. «Реакцию острой фазы» – повышение температуры, лимфоцитопения, общее недомогание, мышечные боли – некоторые исследователи объясняют уменьшением числа циркулирующих лимфоцитов [66]. Здесь нет разночтения, уменьшение числа лимфоцитов обуславливается в том числе и гибелью лимфоцитов, следовательно, в плазму выбрасываются ТНФ и цитокины. Кстати, «реакция острой фазы» – иное название гриппоподобного синдрома.

Памидронату присущ более широкий спектр токсических реакций: у трети больных отмечается гриппоподобный синдром длительностью до 24 часов, усиление боли в костях от 1 до 3 суток у 16%, миалгии на ранних фазах лечения, временная кожная сыпь, значительно реже – тошнота и рвота, вероятно, за счет активации Т-лимфоцитов [3,5,23]. Памидронат неблагоприятно действует на лимфоциты, снижая уровень NK-клеток и Т-лимфоцитов на 30-45% от исходного [67]. «Реакция острой фазы» – повышение температуры, лимфоцитопения, общее недомогание, мышечные боли – отмечается у 60% [66].

При введении ибандроната у 5-13% может возникнуть «реакция острой фазы» [65]. M. Pecherstorfer с соавторами в ранних работах отмечал, что ибандронат за счет сродства своей аминогруппы к алифатической цепи не вызывает Т-клеточной реакции [23]. Позже выяснилось, что ибандронат позитивно воздействует на все иммунокомпетентные клетки, увеличивая их содержание, кроме естественных киллеров – число их постоянно [67]. Токсические реакции кратковременны, так как Т1/2 препарата 10-16 часов, максимально – 30 часов.

Потенциальное преимущество памидроната, ибандроната и золедроната – в редкости введения, когда циклы могут совпадать с визитом к врачу для химиотерапии, однако многомесячная инфузионная терапия дорога. Продолжительность введения зометы 15 минут, бондроната – 1 час, аредия – не менее 2 часов. Бонефос выпускается в капсулах, что очень удобно для больной и существенно удешевляет терапию.

Мещерякова Н.Г.

Согласен Данный веб-сайт содержит информацию для специалистов в области медицины. В соответствии с действующим законодательством доступ к такой информации может быть предоставлен только медицинским и фармацевтическим работникам. Нажимая «Согласен», вы подтверждаете, что являетесь медицинским или фармацевтическим работником и берете на себя ответственность за последствия, вызванные возможным нарушением указанного ограничения. Информация на данном сайте не должна использоваться пациентами для самостоятельной диагностики и лечения и не может быть заменой очной консультации врача.

Сайт использует файлы cookies для более комфортной работы пользователя. Продолжая просмотр страниц сайта, вы соглашаетесь с использованием файлов cookies, а также с обработкой ваших персональных данных в соответствии с Политикой конфиденциальности.