Разговоры об адъюванте РМЖ с Анастасией Даниловой

Иммунотерапия

Иммуномодулирующие препараты в онкологии

Нарушение механизмов иммунной защиты организма ведет к возникновению инфекционных болезней, злокачественных опухолей, аллергии. Вероятность рака тем выше, чем больше пул пролиферирующих клеток, чем ниже активность иммунитета и функция макрофагов, чем ниже способность систем репарации ДНК [112]. Неразрывная связь между злокачественными опухолями и снижением иммунитета подтверждается высокой частотой неоплазий при врожденных и приобретенных иммунодефицитах, когда после использования иммуносупрессантов в 80 раз чаще развивается злокачественная опухоль. Иммунитет не предназначен для контроля количественного состава тканей, контролируя только качественный аспект постоянства организма. Количественные изменения накапливаются, приводя к качественным скачкам – нарушению контроля пролиферации [113]. Выход из строя тканевого гомеостаза способствует освобождению от контроля низкодифференцированных (трансформированных) клеток, дающих рост клонам опухоли.

Основную массу в структуре заболеваемости злокачественными опухолями составляют пожилые люди, что объясняется возрастным дисбалансом иммунитета [1,2]. В старости изменяется соотношение между синтезом белка и уровнем поляризации клеточных мембран, что создает предпосылки для нарушения регуляции деятельности генетического аппарата клетки, перерождения клетки [113].

Нередко распространенность опухолевого процесса коррелирует с тяжестью иммунологических нарушений. Так, при раке шейки матки нормальные иммунологические показатели при преинвазивной опухоли отмечаются у 90%, при I стадии рака – у 40%, II стадии – у 10%, при III стадии – 0 (65).

Злокачественная клетка обладает иммунологической толерантностью, способна менять структуру антигенов (антигенная модуляция), снижая специфичность действующих иммунных механизмов, может и вовсе утрачивать собственные, присущие этой опухоли поверхностные антигены [9]. Многие авторы констатируют иммунную несостоятельность организма при раке, понимая под этим не только недостаточный уровень иммунных реакций, но и способность опухолевой клетки «ускользать» от их повреждающего действия [113]. К моменту установления диагноза у онкологических больных уже имеются антитела к опухолевым клеткам, но опухолевая клетка вырабатывает несколько механизмов «ускользания» от надзора [8]. Опухоль непосредственно воздействует на иммунные клетки, например, с помощью секретируемых ею БАВ, и полностью изменяет роль макрофагов, вынуждая их вырабатывать факторы роста опухоли или подавляющие противоопухолевые реакции лимфоцитов простагландины [10,11].

Проводимое специальное лечение также имеет весьма негативное воздействие. Даже после хирургического вмешательства – основного метода, приводящего к излечению большинства злокачественных заболеваний, в первые 5 суток после операции продолжается снижение основных функций нейтрофилов и макрофагов [70].

В противоопухолевой лекарственной терапии повсеместно применяются препараты, подавляющие все виды иммунитета. Действие противоопухолевых лекарств связано с повреждением мембран и нарушением метаболизма клетки, не только опухолевой, но любой, в том числе и иммунной. На сегодняшнее время в большинство комбинаций входит мощный иммуносупрессант – циклофосфан. Чуть меньший иммуносупрессивный потенциал имеют метотрексат, винкристин, дактиномицин.

Частое осложнение химиотерапии – снижение уровня гранулоцитов, клеток осуществляющих неспецифическую резистентность организма [4]. В результате противоопухолевого лечения они становятся качественно неполноценными, так как утрачивают способность нормального фагоцитоза и хемотаксиса. Именно в этот период иммунодефицита так высока вероятность присоединения смертельно опасной инфекции, вызываемой условно-патогенными или оппортунистическими микробами. Инфекционные осложнения являются причиной гибели трети больных [66], раневые послеоперационные инфекции отмечаются у 31%, преобладают поверхностные нагноения у 60% и пневмонии у 39%-40% [67,69]. Антибиотики подавляют размножение возбудителя заболевания, но его элиминация осуществляется исключительно факторами иммунитета [5,6,7].

Кортикостероиды, включаемые в классические схемы химиотерапии (Cooper иначе CMFVp, пре- и постмедикация таксанов) и используемые в качестве реабилитационного средства, обладают выраженной антилимфоцитарной активностью. При их введении нет существенного цитотоксического действия на пролиферирующие миелоидные и эритроидные стволовые клетки костного мозга, но снижается содержание лимфоцитов в лимфатических узлах и селезенке и уменьшаются их размеры. Существует предположение, что иммунологические эффекты обусловлены способностью кортикостероидов модифицировать клеточные функции. Не исключено, что глюкокортикоиды влияют на клеточный цикл уже активированных, то есть подготовленных к иммунологическому ответу, лимфоидных клеток. Они подавляют хемотаксис и нарушают бактерицидную и фунгицидную активность моноцитов и нейтрофилов, сохраняя неизменной их способность к фагоцитозу. В недавнем прошлом, до появления колониестимулирующих факторов, глюкокортикоиды широко применялись при лекарственной лейкопении, создавая иллюзию стимуляции кроветворения тем, что способствовали нарушению краевого стояния нейтрофилов и выходу их в сосудистое русло. При этом не только не улучшали клиническую ситуацию в период явного количественного недостатка нейтрофилов, но и усугубляли ее функциональной неполноценностью. При продолжительном приеме препарата ослабляется уже развившаяся иммунная реакция, активизируется распад IgG – основного класса иммуноглобулинов-антител [3]. Наряду с подавлением продукции моноцитами ИЛ-1 уменьшается продукция ИЛ-2 и гамма-интерферона.

При проведении лучевой терапии регрессируют барьерные функции облучаемых тканей, существенно снижается количество иммунокомпетентных клеток, особенно при использовании режимов ускоренного фракционирования. При сочетании лекарственной и лучевой терапии повреждение тканей III-IV степени достигается у 36-67% пациентов, открывая дорогу как местному, так и системному инфицированию [102].

Более полувека существования иммунологии не привело к широкому или хотя бы достаточному использованию достижений последней в онкологии. Отсутствуют четкие показания к назначению иммунотерапии онкологическому больному, нет критериев оценки эффективности лечения, его продолжительности. Из нескольких десятков иммуномодуляторов в настоящее время в онкологии используются единицы. Возможно, это связано и с тем, что ошибочно определена роль иммунных средств как препаратов, предназначенных для уменьшения размеров злокачественной опухоли. Таких лекарств единицы – эндогенные цитокины: интерлейкины и интерфероны, и их противоопухолевый спектр весьма ограничен. Тогда как в качестве реабилитационного средства большинство иммуномодуляторов могут существенно улучшать качество жизни онкологических больных, оберегая от возможного присоединения интеркуррентных воспалительных и инфекционных заболеваний на фоне токсичной терапии, сокращая и облегчая восстановительный период после специфического лечения; в некоторых случаях помогают полноценно реализовать лечение без снижения доз и увеличения межкурсовых интервалов. Разработка стандартов иммунологического сопровождения базисной терапии является актуальной задачей.

Мещерякова Н.Г.