Позволяет ли классификация НМРЛ
по Международной системе TNM (2009)
оценить и сравнивать результаты научных исследований?
Трахтенберг Александр Харитонович
МНИОИ им. П.А. Герцена
Резюме
По заболеваемости раком лёгкого (РЛ) Россия занимает третье место в Европе среди мужчин и 17-е среди женщин. Стадирование заболевания – это стратификация для выбора оптимальной лечебной тактики, возможность оценки организационных мероприятий по выявлению и статистическому учёту. Последняя Международная классификация по системе ТNМ (2009 года) представляется наиболее усовершенствованной, однако в ней остались спорные вопросы и противоречия, не позволяющие клиницистам одинаково оценивать истинную степень распространения опухолевого процесса, прогнозировать выживаемость больных, сравнивать отдалённые результаты лечения в разных лечебных учреждениях, особенно при многоцентровых кооперированных исследованиях. Самое главное – это неконкретность и обобщенность символов Т и N, позволяющие ложно-научные выводы при оценке результатов и сравнений разных методов лечения. К примеру, объединение в одну подгруппу Т1а опухолей размером до 2 см некорректно из-за статистически достоверных различий в показателях 5-летней выживаемости пациентов с опухолью размером до 1 см и от 1 см до 2 см, особенно при центральном клинико-анатомическом раке сегментарного, долевых, промежуточного до главных бронхов. Для объективной сопоставимости результатов лечения больных немелкоклеточным раком легкого I стадии, а именно Т1N0М0, полученных в разных клиниках мира, автором предлагается локализацию и размер первичной опухоли подразделить на три группы. Неоднозначен прогноз при центральном и периферическом раке Т3, не конкретна стратификация символа Т3 – вовлечение в опухолевый процесс медиастинальной плевры и Т4 – клетчатки средостения, его структур и органов, в которые обычно прорастают метастазы в лимфатических узлах (N2-3), поэтому символ Т4 не совсем логичен и дезориентирует. Символ N2 – это лишь констатация факта наличия метастазов в средостенных лимфатических узлах, не предусматривает обозначение их количества, группы и уровень поражения, локализацию в верхнем или нижнем средостении, локализацию первичной опухоли в долях лёгкого, характер поражения лимфатических узлов – микрометастаз, тотальное поражение, прорастание капсулы узла или в окружающую клетчатку. Этот существенный недостаток Международной классификации рака лёгкого по системе TNM приводит к тому, что данные мировой литературы при N2 противоречивы, 5-летняя выживаемость колеблется от 13% до 42%.
Клиническое сравнение эффективности разных методов лечения или новых противоопухолевых препаратов без более конкретной характеристики Т и N2 недопустимо из-за существенной разнородности групп больных, сравнение их выживаемости приводит к лженаучным выводам.
Does the classification of non-small cells lung carcinoma based on the International TNM system (2009)
provide a means to evaluate and to compare results of scientific studies?
By the incidence rate of the lung cancer Russia is taking 3rd place in Europe for males and the 17th for females. Staging of the disease means stratification for the optimal curative tactics selection, evaluation of the organizational actions for detection and statistics.
Recent International classification based on the TNM system is considered as the most advanced but nevertheless containing certain disputable issues and contradictions detaining medical practitioners to perform equal evaluation of the tumor expansion grade, to predict survival rate of the patients, to compare follow-up studies in various curative institutions, for multicenter cooperated trials in particular. The main point is non-specific and extended definitions of T and N terms leading to false conclusions for the results assessment and comparison of the different treatment methods.
For instance unification of tumors of size less than 2 cm in one T1a sub-group is incorrect due to statistically significant distinctions between 5-years survival rates among patients with tumor of size below 1 cm and of size from 1 cm to 2 cm, particularly for patients of central lung cancer affecting segmental, lobar, intermediate and main bronchi. In order to correlate treatment results for the patients with non-small cells carcinoma of the stage 1, to be exact Т1N0М0, collected from different hospitals of the world, the author is submitting his opinion to divide size and localization of the primary tumor into 3 groups. Forecast for central and periferic cancer of Т3 stage is ambiguous, stratification of Т3 term in inexact – involvement of mediastinal pleura, the same for процесс медиастинальной плевры и Т4 – mediastinal fatty tissue, its structure and organs commonly invaded from the metastases situated in the lymphoid nodes (N2-3), therefore Т4 term appears illogical and misinforming.
N2 term means only the acknowledgement of the metastases in the mediastinal lymph nodes, does not provide denotation of their number, group, level of affection, localization in the upper of lower mediastinum, localization of the primary tumor in the lung lobes, pattern of the lymph nodes lesion – mycrometastasis, total affection, involvement of the node capsule, involvement of the surrounding tissue. This considerable disadvantage of the International Lung Cancer Classification based on the TNM system leads up to the fact that world literary data for N2 is discordant, 5 years survival rate varies from 13 up to 42 per cent.
Clinical comparison of different treatment methods efficiency or different anti-tumor remedies is inadmissible without more accurate definition of Т and N2, currently it is inappropriate due to the heterogenety of the patients groups, comparison of their survival rates leads to the pseudoscientific conclusions.
Россия занимает третье место в Европе по заболеваемости раком лёгкого (РЛ) среди мужчин и 17-е среди женщин. Стандартизованные показатели составляют 35,5 мужчин и 12,1 женщин на 100 тысяч населения. С конца 90-х годов в РФ отмечена тенденция снижения заболеваемости.
Ни одно онкологическое заболевание не имеет столь очевидной связи с факторами окружающей среды, условиями производства, вредными привычками и индивидуальным стилем жизни, как РЛ. РЛ – патология, для которой характерна обратная корреляционная зависимость между уровнем риска развития и социально-экономическим статусом. Генетическая обусловленность РЛ подтверждена, но не удаётся полностью нивелировать влияние внешних воздействий, в частности курения.
Заболеваемость РЛ комплексно отражает экспрессию факторов риска, эффективность диагностики и качество статистического учёта. Тенденции смертности определяет уровень медицинской помощи и качество регистрации причин смерти. Тенденции смертности от РЛ коррелируют с тенденциями заболеваемости, что свидетельствует об отсутствии существенного прогресса в лечении.
В последние годы в мире существенно пересмотрены сложившиеся взгляды на лечебную тактику при некоторых гистологических типах рака легкого, базирующихся на индивидуальном подходе к выбору рационального метода с использованием современных достижений клинической онкологии. В основу этого положены адекватное применение основных классификаций злокачественных опухолей: клинико-анатомическая, гистологическая, по стадиям и системе ТNM – их соизмеримость, и, следовательно, сопоставимость критериев.
В нашем отечестве широко используют клинико-анатомическую классификацию, предложенную в 1957 году Савицким А.И.:
Центральный рак:
эндобронхиальный,
перибронхиальный узловой,
разветвленный.
Периферический рак:
круглая опухоль,
пневмониеподобный рак,
рак верхушки лёгкого (Панкоста).
Атипичные формы:
медиастинальная,
печёночная,
мозговая
милиарный карциноматоз и др. обусловленные особенностями метастазирования.
В практике при центральном раке преобладают опухоли смешанного характера роста с преобладанием эндо- или экзобронхиального роста, зачастую без вмешательства морфолога точно установить характер роста не представляется возможным.
В МНИОИ им П.А. Герцена нами предложен следующий вариант классификации:
Центральная форма – опухоли сегментарных, субсегментарных, долевых, главных бронхов;
Периферическая форма – опухоль паренхимы;
Медиастинальная форма – множественные метастатические поражения внутригрудных лимфатических узлов без установленной локализации первичной опухоли в легком;
Диссеминированная форма – множественные поражения без установленной локализации первичной опухоли (карциноматоз легких) в другом органе.
Дооперационная дифференциальная диагностика периферических и центральных периферических опухолей субсегментарных бронхов, обуславливающих появление на рентгенограммах узлового образования в средней зоне лёгкого, сложна. Среди больных рентгенонегативным прединвазивным или малоинвазивным раком, опухоли локализуются в пределах субсегментарного бронха у 13,3%, они по всем характеристикам соответствуют центральной форме, что позволяет провести радикальное эндоскопическое лечение с хорошими отдаленными результатами.
В последние годы удельный вес периферического рака возрастает, хотя по-прежнему, центральный рак превалирует, возможно, за счёт улучшения диагностики. Правое лёгкое статистически достоверно поражается чаще левого, 56% и 44%.
Для бронхиолоальвеолярного рака (БАР), как особой формы аденокарциномы, мы предложили следующую клинико-анатомическую классификацию:
Локализованная форма:
одноузловая,
пневмониеподобная;
Распространённая форма:
многоузловая,
диссеминированная форма.
В отечественной клинической онкологии чаще всего применяют гистологическую классификацию Краевского Н.А. и Ольховской И.Г., отражающую по степени дифференцировки опухоли клинические особенности, темпы роста, характер и частоту метастазирования, прогноз:
Плоскоклеточный (эпидермоидный) рак:
высокодифференцированный,
умеренно дифференцированный,
малодифференцированный.
Мелкоклеточный рак:
овсяноклеточный,
веретеноклеточный,
плеоморфный.
Аденокарцинома:
высокодифференцированная,
умеренно дифференцированная,
малодифференцированная,
бронхиолоальвеолярная.
Крупноклеточный рак:
гигантоклеточный,
светлоклеточный.
Смешанный рак (полиморфный).
В публикациях клиницистов до сих пор рак легкого подразделяется на немелколеточный (НМРЛ) и мелкоклеточный (МРЛ).
Стадирование заболевания не только стратификация с целью определения тактики лечения, но также возможность оценки организационных мероприятий по выявлению и статистическому учёту. Стадия заболевания зависит от распространения первичной опухоли, вовлечение окружающих структур, характера регионарного и отделённого метастазирования.
В Советском Союзе в 60-70-х годах прошлого века даже в крупных онкологических учреждениях применяли собственную классификацию рака легкого по стадиям. Она была в немалой степени ориентирована на субъективную трактовку оперирующего хирурга: «врастание первичной опухоли в смежные органы и структуры на ограниченном участке», «удалимые или неудалимые метастазы в лимфатических узлах средостения», «прорастание на значительном протяжении» и т.д. IV стадия подразумевала как локорегионарный, так и генерализованный процессы.
В 1968 году была принята Международная классификация рака легкого по системе ТNМ и к настоящему времени пересматривалась 6 раз – 1974, 1978, 1986, 1997, 2002 и 2009 гг. Международный противораковый союз в начале этого века подчеркнул необходимость ввести мораторий на внесение изменений. Но накопление клинического материала, отсутствие корреляции между предложенными стадиями и отдаленными результатами лечения, новые диагностические подходы и прогресс в терапии неизбежно приводят к ревизии устоявшихся представлений. Так, в сентябре 2009 г. была принята последняя классификация седьмого пересмотра.
Градация по стадиям в системе ТNМ достаточно четко очерчена, что позволяет выделить группы больных, которым показано хирургическое или консервативное противоопухолевое лечение. Эта стандартизация способствует международной интеграции научных исследований.
Принципиальные отличия последних классификаций (1997, 2002): выделение преинвазивного (Тis) и микроинвазивного рака и отнесение его к категории Т1, специфического плеврита – к Т4, метастазов в надключичных лимфатических узлах – к N3. В публикациях, посвященных результатам лечения больных немелкоклеточным раком лёгкого, до сих пор используют классификацию 6-го пересмотра от 2002 года.
Выбор оптимальной тактики лечения возможен только при сочетанном применении двух систем классификаций ТNМ: клиническая классификация ТNМ (сТNМ), основанная на результатах объективного обследования. Символы Т, N и М определяют до начала лечения с последующей их корректировкой после хирургических методов диагностики или лечения.
Постхирургическая, патологоанатомическая классификации (рТNМ) основана на дополнении клинических сведений данным, полученным во время оперативного вмешательства и морфологического изучения препарата.
Особое значение в последние годы, особенно при планировании лекарственного компонента лечения, придаётся гистопатологической дифференцировке – G. Предусматривается следующая градация:
GХ – степень дифференцировки не может быть установлена.
G1 – высокая степень дифференцировки.
G2 – средняя степень дифференцировки.
G3– низкая степень дифференцировки.
G4 – недифференцированная опухоль (в некоторых случаях G3 и G4 могут сочетаться как G3-4 – низкодифференцированный и недифференцированный)
При поражении метастазами средостенных лимфатических узлов прогрессивным является выделение такой категории как «сторожевой (сигнальный) лимфатический узел» (СЛУ) – первый лимфатический узел на пути лимфооттока от первичной опухоли. При наличии в нем опухолевых клеток, с большой долей вероятности предполагается метастатическое поражение и других лимфатических узлов.
При иммуногистохимическом или молекулярном методах исследования выявляют отдельные опухолевые клетки или небольшие группы клеток в наибольшем измерении не более 0,2 мм – «изолированные опухолевые клетки» (ИОК). ИОК не обладают метастатической активностью (т.е. пролиферацией или стромальной реактивностью) и не проникают в стенки кровеносных или лимфатические сосудов. ИОК, выявленные в лимфатических узлах, классифицируют как N0, в отдаленных от опухоли участках – как М().
Последняя классификация по системе ТNМ представляется наиболее усовершенствованной, однако и остаются спорные вопросы и противоречия, не позволяющие клиницистам одинаково оценивать истинную степень распространения опухолевого процесса, прогнозировать выживаемость больных, сравнивать результаты лечения в разных лечебных учреждениях, особенно при многоцентровых кооперированных исследованиях и обеспечить выбор оптимальной лечебной тактики. Самое главное при этом, что неконкретность и обобщенность символов Т и N допускают делать ложно-научные выводы при оценке результатов разных методов лечения.
Обсудим некоторые недостатки, возможно, полемические аспекты, международной классификации по системе ТNМ.
Распространенность опухолевого процесса является одним из факторов прогноза, характер критерия Т обуславливает вариабельность показателей выживаемости пациентов. При I стадии (Т1-2N0М0) НМРЛ пятилетняя выживаемость больных после хирургического лечения в целом составляет от 54,5 до 77,9% (van Rens М. еt аl., 2000; Walker W.S. et al., 2003; Сhoi Y. et аl., 2004). В последних классификациях при центральном раке лёгкогоТ1 означает поражение сегментарного, одного или двух долевых бронхов и промежуточного справа, без перехода на главный. При периферическом раке Т1 подразумевает опухоль размером до 3 см, с дополнением в седьмом пересмотре: Т1а – опухоль менее 2см и Т1b – от 2 до 3см.
По данным МНИОИ им. П.А. Герцена 5-летняя выживаемость при поражении сегментарного бронха или периферическом раке размером до 1 см составляет 92%; при распространении на долевой бронх или периферической опухоли размером 1,1-2 см – 61,5%, а при вовлечении в опухолевый процесс более одного долевого бронха или новообразовании от 2 до 3 см – лишь 42,9%. Объединение в одну подгруппу Т1а опухолей размером до 2 см некорректно из-за статистически достоверных различий в показателях 5-летней выживаемости пациентов с опухолью размером до 1 см и от 1 до 2 см, а также при центральном раке сегментарного, долевого бронхов.
Наши данные подтверждают материалы литературы о некорректности предлагаемого критерия для характеристики размера первичной опухоли по системе ТNМ даже в пределах IА стадии. Поэтому для объективной сопоставимости результатов лечения больных немелкоклеточным раком легкого в I стадии, а именно Т1N0М0, полученных в разных клиниках мира, считаем целесообразным размер первичной опухоли разделить: Т1а – периферический рак до 1 см или центральный рак сегментарного бронха; от 1,1 до 2 см или долевой бронх – Т1b; поражение двух долевых бронхов или 2,1-3,0 см – Т1с.
Категория Т2 по классификации седьмого пересмотра подразделяют на Т2а – опухоль от 3 до 5 см и Т2b – от 5 до 7 см. Целесообразность такого деления стадии Т2М0М0 подтверждают литературные данные (Gokstraw P et al., 2007). Саrbone E. с соавторами (2001) получили статистически достоверные различия пятилетней выживаемости больных НМРЛ после хирургического лечения в условно разделенных группах больных с Т2аN0М0 и Т2bN0М0 соответственно 51,3% и 35,1%, поэтому они отнесены к IIА и IIВ стадиям. Кривая выживаемости второй подгруппы больных приближалась к таковой при распространении первичной опухоли на перикард, грудную стенку без поражения регионарных лимфатических узлов (Т3N0М0), это позволило авторам предложить рассматривать опухоли более 7 см в диаметре с инвазией как IIВ стадию.
Неоднозначен прогноз при центральном и периферическом раке Т3. По данным литературы, прогноз после хирургического лечения больных периферическим раком Т3N0М0 с прорастанием грудной стенки лучше, чем при центральном раке с поражением всего главного бронха (Detterbeck F.С. еt аl., 1997). При детальном анализе группы больных периферическим раком можно выявить и другие дополнительные факторы прогноза: глубина инвазии опухоли в грудную стенку. При вовлечении в процесс париетальной плевры, внутренней грудной фасции и межреберных мышц пятилетняя выживаемость составляет 39-47%, а при вовлечении ребер – лишь 9% (Оda М. еt аl., 2001). При распространении опухоли на диафрагму с поражение только плевры пятилетняя выживаемость составляет 33% (Ykoi К. еt аl., 2003).
Закономерно, что авторы исследования предлагают расценивать врастание опухоли в мягкие ткани грудной стен-ки как Т2, в ребра и диафрагмальную плевру – Т3, а в собственно диафрагму – Т4.
Не конкретна стратификация символа Т3 – вовлечение в опухолевый процесс медиастинальной плевры и Т4 – клетчатки средостения и его структур: крупные нервные стволы, магистральные артериальные и венозные сосуды (аорта, верхняя полая вена, основной ствол легочной артерии), предсердие, пищевод, позвонки и т.д. По нашему мнению, в средостенные структуры и органы как правило редко прорастает не первичная опухоль, а метастазы в средостенных лимфатических узлах (N), поэтому символ Т4 не совсем логичен и дезориентирует. Трактовка стадии по символам ТNМ отличается, особенно прогноз после лечения.
Специфический плеврит и метастазы по плевре стадируют, на наш взгляд, не конкретно: плеврит – Т4, метастазы по плевре – М1. Между тем как геморрагический экссудат обусловлен преимущественно лимфогенными метастазами, а не распространением первичной опухоли на париетальную плевру. Это доказано при дооперационной видеоторакоскопической диагностике.
Не укладывается в рамки закономерностей распространения опухоли градация дополнительного очага на стороне поражения в той же доле (Т4) или другой (М1). Хотя в публикациях о результатах хирургического лечения в данных группах показана правомочность подобного деления. Urschel J.D. с соавторами (1998) анализировали 16 публикаций о 568 пациентах с дополнительным узлом в пораженной (Т4) или другой доле (М1) легкого. Лучшая пятилетняя выживаемость была показана в группе Т4, показатель ниже при вовлечении в опухолевый процесс структур средостения (в пределах Т4).
И в последней Международной классификации по системе ТNМ (седьмой пересмотр) не определена граница между Т2 и Т3 при центральной клинико-анатомической форме рака легкого.
При локализации опухоли правого легко предложенная граница 2см от карины трахеи не может быть определена, так как длина правого главного бронха (до уровня устья верхнедолевого) нередко меньше или соответствует указанному размеру.
Учитывая гетерогенность трактовки символа Т4 импонирует предложение Grunenwald D.H. с соавторами ввести дополнительные обозначения: для потенциально резектабельного рака легкого – Т4(1) и нерезектабельного – Т4(2); где «1» означает врастание в органы и структуры средостения (левое предсердие, верхняя полая вена, аорта, бифуркация трахеи, пищевод), а «2» – специфический злокачественный плеврит и/или перикардит.
Абсолютно не изменилась ситуация с символом N2, что крайне важно для прогнозирования результатов лечения, особенно научных исследований. N2 – это лишь констатация факта наличия метастазов в средостенных лимфатических узлах, от верхней апертуры и до лёгочной связки. То есть не предусматривает количество лимфатических узлов, групп и уровень поражения, локализации в средостении, локализацию первичной опухоли в долях лёгкого, характер поражения узла – микрометастаз, тотальное поражение, прорастание капсулы узла, а также в окружающую клетчатку.
По нашим данным, в группе больных раком легкого IIIА стадии (N2) при метастазах в лимфатических узлах одной зоны 5-летняя выживаемость больных двукратно превышает таковую при поражении двух и более зон средостенных узлов, что только одной, особенно ближайшей зоны, составляя 16,2% против 31,6 соответственно. Подобную закономерность подтверждают другие исследователи (Suzuki K. еt аl., 2001; Gabrichowski J. еt аl., 2003).
При раке нижней доли и поражении лимфатических узлов только нижнего средостения, нижних трахеобронхиальных (бифуркационных), параэзофагеальных, легочной связки или же метастазах в лимфатические узлы верхнего средостения прогноз разный. Следовательно, результаты лечения больных с такими вариабельными формами поражения N2 несравнимы и в научном плане – ложные.
По нашим данным, при локализации НМРЛ в верхних долях с метастазами только в лимфатические узлы верхнего средостения 5-летняя выживаемость больных равнялась 45%, а при поражении лимфатических узлов верхнего и нижнего средостения этот срок пережили лишь 7,2% больных.
В целом худшие показатели выживаемости отмечаются при локализации опухоли в нижних долях, причем отдален-ные результаты также зависят от уровня поражения лимфатических узлов нижнего и верхнего средостения. При метастазах только в нижних средостенных лимфатических узлах 5-летняя выживаемость составляет 17,4%, а в нижних и верхних – лишь 5,1%.
Недостатки Международной классификации рака лёгкого по системе TNM приводят к тому, что данные мировой литературы при N2 разнообразны, а 5-летняя выживаемость колеблется от 13% до 42%. Сравнивают, по-видимому, неоднородные группы больных раком легкого с N2. Высокий показатель 5-летней выживаемости, по-видимому, приводят авторы при поражении ближайших средостенных лимфатических узлов или лишь одной зоны и т.д. Низкий показатель – при метастазах во многих зонах, поражении лимфатических узлов верхнего и нижнего средостения. Лучшая выживаемость не свидетельствует о квалификации хирурга. Клиническое сравнение разных методов лечения или новых противоопухолевых препаратов без учёта характеристики N2 приводит к лженаучным выводам, в связи с разнородностью групп больных и недопустимостью их сравнения.
Надеемся на полемику после пересчета продолжительности жизни больных НМРЛ с N2 с учетом перечисленных нами критериев относительно характера метастазирования в лимфатические узлы средостения и каждой гистологической структуры рака легкого, которая сама по себе является фактором прогноза.
TNM классификация немелкоклеточного рака легкого
| Т и M | N0 стадия |
N1 стадия |
N2 стадия |
N3 стадия |
|
| 6-й пересмотр | 7-й пересмотр | ||||
| T1 (<2 cm) | T1a | IA | IIA | IIIA | IIIB |
| T1 (>2-3 cm) | T1b | IA | IIA | IIIA | IIIB |
| T2 (<5 cm) | T2a | IB | IIA(IB) | IIIA | IIIB |
| T2 (>5-7 cm) | T2b | IIA(IB) | IIB | IIIA | IIIB |
| T2 (>7 cm) | IIA(IB) | IIIA(IB) | IIIA | IIIB | |
| T3 (с инвазией) | T3 | IIB | IIIA | IIIA | IIIB |
| T4 (отдельные опухолевые очаги в той же доле) |
IIB(IIIB) | IIIA(IIIB) | IIIA(IIIB) | IIIB | |
| T4 (с прорастанием) | IIIA(IIIB) | IIIA(IIIB) | IIIB | IIIB | |
| M1 (опух.очаги в ипсилатеральном легком) | T4 | IIIA(IV) | IIIA(IV) | IIIB (IV) | IIIB (IV) |
| T4 (плевральный выпот) | IV(IIIB) | IV (IIIB) | IV (IIIB) | IV (IIIB) | |
| M1 (опух.очаги в противоположн. легком) | M1a | IV | IV | IV | IV |
| M1 (отдаленные метастазы) | M1b | IV | IV | IV | IV |