Новости онкологии

1 декабря 2010

Современные возможности таргетной терапии метастатического рака почки

Обзор конференции экспертов в области лекарственной терапии рака почки «Новые возможности в терапии метастатического рака почки»

25 сентября 2010 г. в Москве прошла конференция «Новые возможности в терапии метастатического рака почки». Более 100 российских специалистов и экспертов международного уровня в области системной терапии рака почки собрались для обсуждения вопросов лекарственной терапии пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком (мПКР) и актуальности широкого использования таргетных препаратов. В работе конференции приняли участие д.м.н., профессор Матвеев В.Б. – президент Российского общества онкоурологов, руководитель отделения урологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина; д.м.н., профессор Горбунова В.А. – руководитель отделения химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина; д.м.н., профессор Русаков И.Г. – руководитель отделения урологии ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена; д.м.н., профессор Винаров А.З., кафедра урологии Первого МГМУ им И.М. Сеченова; Joaquim Bellmunt, MD, Hospital del Mar, Барселона, Испания; Camillo Porta, MD, Университет Сан Маттео, Павия, Италия.

Ученый секретарь Российского общества онкоурологов проф. Б.Я. Алексеев в докладе отметил, что, хотя радикальные способы лечения мПКР до сих пор отсутствуют, возможности терапии мПКР значительно расширились с появлением в практике таргетных препаратов. Если раньше врачи занимались только симптоматическим лечением и могли продлить жизнь больному и улучшить ее качество с помощью иммунотерапии, то с появлением таргетных препаратов можно добиваться ремиссии на месяцы и, в ряде случаев, на годы.

В течение нескольких последних лет ингибиторы рецепторов для фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor – VEGF) довольно эффективно применяются при мПКР. Однако до сих пор не подобрано достаточно эффективной альтернативы этим препаратам в случае резистентности к ним. Медиана времени развития резистентности к ингибиторам VEGF составляет 5-11 месяцев. Механизм развития резистентности на сегодняшний день не установлен, причем распространенность этого состояния увеличивается. Как показал в анализе клинических случаев доктор Joaquim Bellmunt, резистентность к препарату, развившуюся на фоне первого применения ингибиторов VEGF, не удается полностью преодолеть назначением другого ингибитора VEGF. Развитие резистентности является критическим препятствием для улучшения результатов лечения, что ставит вопрос об эффективной терапии 2-й линии. Таким образом, существует значительная потребность в препаратах для лечения пациентов с рефрактерностью к терапии, направленной против VEGF. Поэтому главной темой для обсуждения стали варианты лечения после развития резистентности к блокаде сигнального пути VEGF и возможности их оптимизации.

В настоящее время во всем мире стандартом лечения пациентов с мПКР является последовательная терапия – переход на препарат с другим механизмом действия. В России зарегистрировано несколько препаратов с молекулярно-направленным механизмом действия на различные пути опухолевого роста. Как отметил проф. И.Г. Русаков, руководитель отделения урологии ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена, одни препараты подавляют ангиогенез в опухоли, другие – пролиферацию опухолевых клеток, третьи влияют на обменные процессы в клетках, мешая им развиваться. Меняя мишени, можно воздействовать на разные механизмы и избежать перекрестной резистентности между различными препаратами. Уже сейчас есть возможность существенно увеличить выживаемость больных мПКР.

На сегодняшний день известно около 400 опухолевых белков, и ингибирование mTOR-киназы (mammalian target of rapamycin – мишень для рапамицина у млекопитающих) является наиболее перспективным путем влияния на онкогенез. Одной из альтернатив применению ингибиторов VEGF является препарат эверолимус (Афинитор^®), который подавляет высокомолекулярную протеинкиназу m-TOR. Активация пути m-TOR является основным регулятором роста, развития и метаболизма опухолевой клетки, и прерывание этого пути онкогенеза – подавление пролиферации и апоптоз опухолевых клеток – является принципиально другим механизмом действия по сравнению с уже существующими таргетными препаратами.

Эффективность применения Афинитора после неудачи VEGF-таргетной терапии подтверждена в клиническом исследовании III фазы RECORD-1 (REnal Cell cancer treatment with Oral RAD001 given Daily). На конференции были доложены результаты, свидетельствующие об эффективности, безопасности и хорошей переносимости Афинитора во всех возрастных группах и всех группах прогноза мПКР. Двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование III фазы было проведено в 86 клиниках США, Канады, Австралии, Японии, Европы. В популяцию исследования входили больные в возрасте от 27 до 85 лет с метастазами почечноклеточного рака, имеющего светлоклеточный компонент. У пациентов наблюдалось прогрессирование заболевания на терапии сунитинибом и/или сорафенибом, либо они прекратили прием этих препаратов по другим причинам не ранее чем за 6 мес. до начала исследования. Больных распределяли на ежедневный прием либо эверолимуса (277 пациентов) либо на прием плацебо (139 пациентов) при наилучшем поддерживающем лечении. Главным критерием сравнения эффективности лечения в группах служила выживаемость без прогрессирования, которую определяли по сроку до наступления прогрессирования или до смерти от любой причины.

Терапия Афинитором, по сравнению с плацебо, приводила к увеличению медианы выживаемости без прогрессирования более чем в два раза (достоверно больше в группе, получавшей эверолимус, – 4,9 мес. против 1,9 мес. в группе плацебо), достоверному снижению на 67% риска прогрессирования заболевания и/или смерти, клиническое улучшение наступило у 69% пациентов (32% – в группе плацебо), у 25% пациентов не было выявлено признаков прогрессирования через 10 месяцев лечения препаратом.

Хорошая переносимость препарата имеет решающее значение для эффективности терапии. Среди побочных эффектов на фоне приема Афинитора чаще всего регистрировались стоматит, сыпь и усталость – небольшой или умеренной тяжести. Частота побочных эффектов 3-4 степени, которые обычно приводят к отказу больных от терапии, была низкой, что позволило всем пациентам группы Афинитора соблюдать режим приема препарата на протяжении исследования.

На основании результатов данного клинического исследования Афинитор^® был зарегистрирован как препарат второй линии при метастатическом ПКР у пациентов с прогрессированием заболевания на фоне другой таргетной терапии (сунитиниб или сорафениб) и включен во все ведущие американские и европейские клинические рекомендации по терапии пациентов с раком почки. В настоящее время продолжаются клинические исследования эффективности и переносимости ряда таргетных препаратов, в том числе эверолимуса, при последовательном и комбинированном режиме терапии мПКР. Доктор Joaquim Bellmunt продемонстрировал, что последовательная терапия препаратами с различными механизмами действия (эверолимус при рефрактерном к ингибиторам VEGF мПКР) значительно улучшает выживаемость без прогрессирования по сравнению с плацебо. Терапия без изменений механизма действия (т.е. VEGF→VEGF) в проспективных исследованиях характеризуется ограниченной клинической эффективностью с возможными проблемами с безопасностью. Очевидно, что наличие в схеме лечения мПКР различных комбинаций препаратов с разным механизмом действия, не вызывающих кумуляции токсичности, позволяет пациентам получать несколько линий таргетной терапии, что на сегодняшний день в странах, где ингибиторы mTOR доступны, обеспечивает продолжительность жизни при мПКР от 2-3 лет и более.

Такие же результаты можно было бы получать и у российских пациентов при доступности таргетной терапии, однако возможности врачей ограничены рутинным списком препаратов. Как сообщил профессор В.Б. Матвеев, только один таргетный препарат для лечения ПКР включен в список ЖВНЛС, и в проекте на 2011 год увеличения списка не предусмотрено. Однако в масштабах страны без государственной программы помощи нет возможности обеспечить всех больных необходимыми препаратами, тем более привести стандарт терапии ПКР в соответствие с рекомендациями NCCN, EAU, ESMO по системному подходу к терапии мПКР. Адаптация положительного опыта зарубежных коллег в российской клинической практике определенно выведет результаты терапии этого заболевания на качественно новый уровень. Если это будет сделано в ближайшей перспективе, есть надежда на то, что мПКР перейдет в разряд хронических заболеваний, поддающихся контролю.

Автор: к.м.н. М.В. Муркова