Новости онкологии

22 января 2024

Ученые раскрыли особенности структурной и регуляторной эволюции генов человека с акцентом на молекулярные пути рака

Ученые Сеченовского Университета и МФТИ впервые в мире сравнили скорость регуляторной и структурной эволюции отдельных генов, а также целых молекулярных путей, в которые вовлечены продукты многих генов. Результат исследования опубликован в журнале Cells. Исследование открыло ранее неизвестные особенности молекулярной эволюции генов человека, что впоследствии послужит основной для новых разработок, в том числе в поиске путей лечения различных заболеваний.

За последнее десятилетие концепция молекулярной эволюции получила мощную «подпитку» в виде больших объемов генетических и молекулярных данных, а также новых методов их анализа. Изучение регуляции экспрессии генов (преобразование наследственной информации от участка ДНК в функциональный продукт – РНК или белок) – одна из наиболее активно развивающихся тем, которая помогает исследовать эволюцию всей генной сети. Также уделяется повышенное внимание поиску «горячих точек» молекулярной эволюции и общей оценке скорости изменения отдельных генов, молекулярных путей и целых геномов.

Скорость эволюции можно оценить непосредственно как по структурным, так и по регуляторным изменениям в генах, кодирующих белки. Для одновременного изучения обоих этих направлений эволюции группа ученых впервые охарактеризовала регуляторные и структурные эволюционные профили для 10 890 генов человека и 2972 молекулярных путей. Исследование показало, что наблюдалась небольшая корреляция ~0,1 на уровне генов, которая оказалась намного выше (~0,4) на уровне молекулярных путей. Результаты исследования были размещены в созданной учеными общедоступной базе данных RetroSpect.

«В первую очередь нас интересовала измеряемая скорость эволюции, а именно то, как быстро меняются наши гены со временем. Такая эволюция бывает как минимум двух видов. Структурная – когда меняются сами последовательности гена, и здесь нас волновали гены, которые кодируют белок. Регуляторная – когда меняется регуляция работы гена. Это важно, поскольку ген может играть совершенно разные роли, если работает по-другому: сильнее, слабее или вообще в других тканях организма. Поэтому эти два вида эволюции необходимо рассматривать по отдельности»,– рассказал об исследовании Антон Буздин, заведующий лабораторией биоинформатики МФТИ.

Даже у близкородственных видов с очень похожими геномами закономерности экспрессии генов могут сильно различаться. Это расхождение играет важную роль в видообразовании и считается одним из главных источников изменчивости. Но до недавнего времени этот компонент было проблематично количественно охарактеризовать, особенно на уровне отдельных генов. Инструментов для измерения скорости регуляторной эволюции не было. Поэтому в основном изучалась скорость структурной эволюции – изменения аминокислотной последовательности белка.

«Чтобы наконец решить эту задачу, мы придумали новый метод RetroSpect, который позволяет определить, насколько быстро меняется регуляция каждого отдельного гена. Это дало нам инструменты для совместной количественной характеристики обоих типов эволюции в геноме человека. Нас интересовал вопрос, насколько сильно связаны скорости изменения структуры гена и его регуляции. В итоге мы выяснили, что эти процессы в ходе эволюции человека были практически не связаны»,– подчеркнул Антон Буздин.

Затем ученые решили посмотреть на процесс шире и рассмотреть эволюцию не только отдельных генов, а их целых совместных молекулярных ансамблей (так называемых молекулярных путей), которые объединяют множество генов и отвечают за конкретные функции в клетке или организме. Ученые впервые исследовали, существует ли связь между регуляторной и структурной эволюцией для молекулярных путей.

«Неожиданно, в этом случае мы увидели достаточно сильную статистически значимую корреляцию. Таким образом, оказалось, что на уровне отдельных генов связь между структурной и регуляторной эволюцией очень слабая, а на уровне их функциональных ансамблей – молекулярных путей – она, наоборот, сильная. Это говорит о том, что отдельные “винтики” большой системы могут меняться по-своему, тем не менее обеспечивая общие быстрые или медленные изменения в целом комплексном процессе. Есть процессы, где регуляторная и структурная эволюция ускорены, есть – где ослаблены, и есть совсем немного процессов, где оба эти вида эволюции выступают вразнобой. Для индивидуальных генов мы видим совсем другую картину»,– подытожил Антон Буздин.

Также ученые проанализировали эволюционную динамику шести молекулярных путей развития рака, определив ключевые узлы – активных участников интерактома клетки, то есть всего комплекса молекулярных взаимодействий, которые имеют больше всего молекулярных связей. Оказалось, что они наиболее консервативны с точки зрения как структуры, так и регуляции их работы. При этом гены, которые находятся на периферии молекулярных путей, обладают более высокой скоростью молекулярных изменений.

Эти процессы позволяют понять логику эволюции на уровне отдельных генов и их функциональных ансамблей, причем впервые сделать это статистически достоверно с помощью современных методов биоинформатики. Помимо чисто фундаментальных аспектов, такое понимание важно для подбора наиболее эффективных мишеней для терапии хронических заболеваний человека, например рака.

Исследование выполнено при финансовой поддержке гранта Российского научного фонда 22-74-10031.