Новости онкологии

12 апреля 2019

Создан точный вычислительный метод для стабилизации лекарственных мишеней

Ученые из Сколтеха, МФТИ и Университета Южной Калифорнии разработали новый вычислительный метод для дизайна термостабильных рецепторов, связанных с G-белками. Такие рецепторы очень полезны при создании новых лекарственных препаратов. С помощью этого метода уже удалось получить структуры нескольких важных рецепторов человека. Обзор на новый метод опубликован в престижном научном журнале Current Opinion on Structural Biology.

Рисунок. Структуры GPCR, найденные с помощью стабилизирующих мутаций, предсказанных CompoMug. (а) серотониновый 5-HT2c рецептор (PDB :), (b) FZD4 рецептор, (c) простагландиновый EP3 рецептор и (d) каннабиноидный CB2 рецептор. Стабилизирующие аминокислотные остатки, предсказанные с помощью CompoMug, показаны в виде палочек, причем те мутации, которые были включены в конечную кристаллическую конструкцию, окрашены в зеленый цвет.
Petr Popov et al., Current Opinion on Structural Biology.

Рецепторы – молекулы, способные улавливать и передавать сигнал, – ключевые игроки в регуляции работы организма. Рецепторы, сопряженные с G-белками (GPCR), – одно из самых известных белковых семейств у человека, принимающее участие в процессах зрения, обоняния, иммунного ответа и мозговой деятельности. В связи с этим GPCR – одни из основных мишеней для лекарственных препаратов. Но чтобы использовать рецептор в качестве мишени, нужно иметь очень хорошее представление о его строении – точно так же, как не получится сделать хороший ключ, не исследовав замочную скважину. Изучать рецепторы куда сложнее, чем ключи с замками, в искусственных условиях извлеченный из мембраны клетки рецептор обычно очень нестабилен. На помощь приходят вычислительные методы, позволяющие точно предсказывать уязвимые участки в рецепторе и то, как их нужно изменить, чтобы повысить его стабильность.

«Структурные исследования рецепторов GPCR имеют большую научную и прикладную значимость: эти белки являются мишенью для примерно 30-40% лекарственных препаратов. В нашем методе используется несколько подходов, включая машинное обучение, молекулярное моделирование и биоинформатический анализ, разработанные с учетом особенностей рецепторов GPCR. Комплементарность используемых подходов позволяет эффективно предсказать, какие минимальные изменения можно внести в рецептор для повышения его стабильности, тем самым способствуя получению его молекулярной структуры», – рассказывает Пётр Попов, профессор Центра Сколтеха и сотрудник лаборатории структурной биологии рецепторов, сопряженных с G-белком, МФТИ.

C помощью метода, разработанного учеными из Сколтеха, МФТИ и Университета Южной Калифорнии, удалось получить структуры четырех важных рецепторов человека, среди которых каннабиноидный рецептор, участвующий в передаче сигнала в головном мозге и восприятии боли, и простагландиновый рецептор, связанный с воспалительными процессами в организме человека. Результаты этих исследований опубликованы в топовых научных журналах Cell и Nature Chemical Biology.

Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда.

Источник: МФТИ