Новости онкологии

11 июня 2019

Поговорим о нейроэндокринных опухолях?

Актуальные новости о нейроэндокринных опухолях с X Съезда онкологов России

Представления о нейроэндокринных опухолях (НЭО), их особенностях, течении, диагностике и терапии формировались в течение длительного времени, которое потребовалось для накопления необходимого опыта и становления концепции о природе данного вида новообразований. Из года в год актуальность темы НЭО непрерывно растет, чему подтверждением является растущий интерес специалистов к этой теме в рамках международных и отечественных конгрессов.

17-19 апреля 2019 года в Нижнем Новгороде состоялся X Съезд онкологов России. В составе научной программы проблематика нейроэндокринных опухолей звучала в течение двух дней: 18 апреля в рамках сателлитного симпозиума компании Ипсен «Новое в диагностике и лечении нейроэндокринных опухолей», а также 19 апреля в рамках пленарного заседания «Нейроэндокринные опухоли». На Съезде были анонсированы основные обновления и изменения, вошедшие в новые клинические рекомендации по диагностике и терапии нейроэндокринных опухолей МЗ РФ 2019 года. Они коснулись патоморфологической классификации НЭО, особенностей биохимической диагностики и, конечно, терапии НЭО.

В версии клинических рекомендаций 2019 года по диагностике и терапии НЭО, как и в предыдущей от 2017 года, представлена классификация и система градации панкреатических неоплазий ВОЗ (рис. 1). Индекс пролиферации Ki-67 для НЭО G1 поджелудочной железы определен <3%, введена новая категория высокодифференцированных НЭО G3 с индексом пролиферации Ki-67 более 20%, низкодифференцированный рак НЭР G3 подразделен на мелкоклеточный и крупноклеточный тип, введена категория смешанные нейроэндокринные – не-нейроэндокринные неоплазии (Mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasm, MINEN). Классификация и система градации панкреатических и желудочно-кишечных нейроэндокринных неоплазий (ВОЗ, 2017/2019) включает информацию об ожидающейся в 2019 году сходной классификации желудочно-кишечных нейроэндокринных неоплазий.

Рисунок 1. Классификация и система градации панкреатических
и желудочно-кишечных нейроэндокринных неоплазий (ВОЗ, 2017/2019).

В рубрику «Гистологическое и иммуногистохимическое исследование» включена информация по диагностическим признакам нейроэндокринной дифференцировки в опухоли, включающим органоидную модель роста, мелкогранулярный (salt and pepper) хроматин и экспрессию нескольких ключевых нейроэндокринных маркеров, выявляемую при иммуногистохимическом исследовании. В сложных диагностических случаях при исследовании метастазов без выявленного первичного очага рекомендовано использовать транскрипционные факторы кишечной, легочной и панкреатической дифференцировки (CDX-2, TTF-1, PDX-1).

Основополагающим этапом иммуногистохимического исследования НЭО является определение уровня пролиферативной активности клеток опухоли и/или метастаза с учетом индекса Ki-67, который соотносится с агрессивностью процесса и важен для оценки лекарственной чувствительности новообразования. Данный показатель важно определять не только в первичной опухоли, но и в процессе опухолевой прогрессии при повторных биопсиях метастазов в печени.

В клинических рекомендациях по диагностике и терапии НЭО МЗ РФ 2019 года шире раскрыта рубрика по биохимической диагностике нейроэндокринных опухолей.

Биохимические маркеры при первичном обследовании позволяют подтвердить заболевание, определить распространенность и биологическую активность опухоли, выявить специфические осложнения. Для этих целей используются универсальные маркеры и ассоциированные с гиперфункциональными синдромами специфические маркеры. Универсальными маркерами являются: хромогранин А (ХГА) в сыворотке крови – при всех типах НЭО; панкреатический полипептид (ПП) в плазме крови – при НЭО поджелудочной железы; нейронспецифическая енолаза (НСЕ) в сыворотке крови – при НЭО легких и тимуса. В соответствии со стандартами диагноз функционирующей опухоли требует обязательного подтверждения гиперфункционального синдрома на основе исследования панели биохимических маркеров НЭО.

На этапе наблюдения и во время лечения рекомендуется анализ следующих биохимических маркеров НЭО: ХгА, НСЕ (НЭО легких и тимуса), ПП (НЭО поджелудочной железы), а также специфических маркеров в зависимости от функциональной активности опухоли: серотонина, 5-ГИУК, гастрина, глюкагона, инсулина, ВИП, соматостатина, кальцитонина, АКТГ, кортизола.

Определение биохимических маркеров, базальные уровни которых были повышены, следует проводить каждые 3 месяца, а также в случае усиления специфической симптоматики, появления новых симптомов или при клиническом подозрении на прогрессирование заболевания (рис. 2).

Рисунок 2. Биохимический мониторинг у пациентов с НЭО (ENETS, 2017).

У пациентов с карциноидным синдромом и у больных с повышенным серотонином и 5-ГИУК рекомендуется определение pro-BNP как раннего маркера кардиофиброза, которое должно проводиться ежегодно в целях своевременного выявления карциноидной болезни сердца. Уровень pro-BNP выше порогового является основанием для назначения эхокардиографического исследования.

В рубрике «Радионуклидная диагностика нейроэндокринных опухолей» рекомендована специфическая визуализация (¹²³I-MIBG, ¹⁸F-FDA (6-[¹⁸F] флюородопамин)), рецепторная визуализация (¹¹¹In- октреотид, ⁶⁸Ga-DOTA-TOC, DOTA-NOC, DOTA-TATE (DOTA конъюгаты рецепторов соматостатина)), другие РФЛП (¹⁸F-FDG, ¹⁸F-DOPA (¹⁸F-фтор-L дигидроксифенилаланин)), а также радионуклидная терапия ¹³¹I-MIBG для лечения распространенных злокачественных феохромоцитом, параганглиом и пептидная рецепторная радионуклидная терапия (ППРТ) ⁹⁰Y-DOTA-TOC; ¹⁷⁷Lu-DOTA-TATЕ для терапии неоперабельных и метастатических высокодифференцированных (G1 и G2) НЭО, обладающих гиперэкспрессией рецепторов соматостатина (преимущественно 2-го и 5-го подтипов).

Основные изменения в лекарственной терапии относительно предыдущей версии клинических рекомендаций по НЭО описаны ниже.

Терапия высокодифференцированных НЭО (G1, Кi-67 ≤2%): рекомендуемая доза ланреотида составляет 120 мг 1 раз в 28 дней, в случае прогрессирования возможна эскалация дозы аналогов соматостатина (октреотида, ланреотида) путем сокращения интервалов введения до 1 раза в 3 недели. При прогрессировании опухолевого процесса октреотид может быть заменен на ланреотид и наоборот. Также при непереносимости одного из препаратов может быть назначен другой. В качестве таргетной терапии, как и в предыдущей версии клинических рекомендаций, рекомендован эверолимус 10 мг/сут совместно с аналогами соматостатина при всех локализациях НЭО и сунитиниб 37,5 мг/сут при НЭО поджелудочной железы совместно с аналогами соматостатина.

Терапия НЭО (G2, Кi-67 3-20%): в отношении аналогов соматостатина и таргетной терапии рекомендации как для НЭО G1 с целью контроля карциноидного синдрома, с антипролиферативной целью при уровне Ki-67 менее 10%, согласно инструкции по применению [1].

По данным мультицентрового клинического исследования (рис. 3) эффективности и безопасности ланреотида 120 мг 1 раз в 28 дней в терапии карциноидного синдрома с участием 71 пациента с функционирующими НЭО, наблюдалось уменьшение выраженности симптомов (диарея, приливы) уже после первой инъекции препарата [2].

Рисунок 3. Ланреотид обеспечивает быстрый контроль за симптомами карциноидного синдрома (адаптировано из Ruszniewski P et al., 2004).

Антипролиферативный эффект аналогов соматостатина был доказан в исследованиях CLARINET и его продленной фазе CLARINET OLE (ланреотид), а также PROMID (октреотид). В исследовании PROMID у пациентов с НЭО ЖКТ и ПЖ медиана времени до прогрессирования составила 28,8 месяца, в исследовании CLARINET OLE медиана выживаемости без прогрессирования в этой же группе пациентов – 38,5 месяца. Среди пациентов с НЭО средней кишки были получены следующие данные: исследование PROMID – медиана времени до прогрессирования составила 28,8 месяца, в исследовании CLARINET OLE медиана выживаемости без прогрессирования составила 61,5 месяца [3,4].

Рисунок 4. Сравнение эффективности октреотида и ланреотида по результатам исследований PROMID и продленной фазы исследования CLARINET (OLE). А) Среди пациентов с НЭО ЖКТ и ПЖ.
Б) Среди пациентов с НЭО средней кишки [адаптировано из Caplin et al., 2014; Rinke et al., 2009].

В качестве химиотерапии при НЭО G2 рекомендуется использовать режимы, не содержащие цисплатин и карбоплатин.

Терапия высокодифференцированных НЭО (G3, Кi-67 >20%): аналоги соматостатина пролонгированного действия и α-интерфероны при высокодифференцированных опухолях G3 используются для контроля симптомов в дополнение к химиотерапии при наличии карциноидного синдрома и при положительном статуте рецепторов соматостатина 2А или 5 типов в опухоли. Режимы и схемы химиотерапии подробно представлены в исходном документе.

Для лечения НЭО G3 c индексом пролиферации Ki-67 более 55% схемы лечения такие же, как при НЭР.

Терапия низкодифферецированных НЭР (НЭН NEC) G3: химиотерапия является первой линией терапии НЭР, в качестве 2-й и последующих линий могут быть использованы комбинации (см. режимы для G3 НЭО ЖКТ и ПЖ). Аналоги соматостатина пролонгированного действия и α-интерфероны при низкодифференцированном нейроэндокринном раке G3 используются для контроля симптомов в дополнение к химиотерапии при наличии карциноидного синдрома либо при положительном статуте рецепторов соматостатина 2А или 5 типа в опухоли.

Режимы и схемы химиотерапии НЭР (НЭН NEC) G3 также представлены в исходном документе [1].

В новых клинических рекомендациях МЗ РФ по диагностике и терапии НЭО 2019 года появились рубрики, посвященные лекарственной терапии карциномы Меркеля, феохромоцитомы и медуллярного рака щитовидной железы.

Таким образом, выбор терапии для лечения нейроэндокринных опухолей является мультифункциональной задачей, которая требует учета локализации, морфологических и функциональных особенностей данной группы опухолей. Клинические рекомендации позволяют систематизировать эти данные, основанные на доказательной медицине, и принять верное решение в отношении адекватной терапии НЭО.

---

1. Нейроэндокринные опухоли. Проект клинических рекомендаций МЗ РФ – 2019.
2. Ruszniewski P, Ish-Shalom S, Wymenga M, et al. Rapid and sustained relief from the symptoms of carcinoid syndrome: results from an open 6-month study of the 28-day prolonged-release formulation of lanreotide. Neuroendocrinology. 2004; 80(4): 244-251.
3. Caplin ME, Pavel M, Ruszniewski P. Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors. The New England journal of medicine. 2014; 371: 224-233.
4. Rinke A, Muller HH, Schade-Brittinger C, et al. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect ofoctreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2009; 27: 4656-4663.