Терапия рака легкого при наличии мутации в гене EGFR

В последнее десятилетие достигнуты значительные успехи в понимании патогенеза и лечения рака легкого. В частности, открытие биологической и терапевтической важности приобретенных генетических изменений в генах, кодирующих тирозинкиназные рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR), стало основой для внесения существенных изменений и в диагностику, и в лечение заболевания.

Открытие мутации EGFR: событие, изменившее взгляд на НМРЛ

С открытием в 2004 году мутации рецепторов эпидермального фактора роста стандартный подход к лечению НМРЛ претерпел значительные изменения, породив новую парадигму в генотипировании опухолей в клинической практике [1]. EFGR представляет собой трансмембранный рецептор, который зачастую гиперэкспрессируют опухолевые клетки НМРЛ, что может играть роль в прогрессировании опухоли и развитии метастатического процесса [2], при этом экспрессия EGFR при НМРЛ коррелирует с неблагоприятным прогнозом заболевания [3].

По данным исследования PIONER [4] с участием 1482 пациентов с аденокарциномой, проживающих в семи странах Азии, частота выявления мутаций в гене EGFR составила от 22% до 62%. Также было выяснено, что мутации подвержены в том числе и заядлые курильщики (37%), хотя, безусловно, чаще она выявлялась у некурящих больных. При этом мутации в гене EGFR чаще встречаются у женщин, чем у мужчин, вне зависимости от статуса курения. По данным масштабного российского исследования, они были выявлены у 38,2% некурящих женщин и 15,5% некурящих мужчин, а также 22% курящих женщин и 6,6% курящих мужчин [5].

Мутации EGFR могут способствовать гиперактивации тирозинкиназного пути, обеспечивая таким образом благоприятные условия для выживания опухолевых клеток НМРЛ [3]. В то же время таргетная терапия с использованием ингибиторов тирозинкиназы (ИТК) EGFR, например, гефитиниба и эрлотиниба, судя по всему, воздействует на сигнальный путь EGFR, который играет ключевую роль при передаче апоптотических сигналов в опухолевых клетках [3]. Гефитиниб обратимо связывается с АТФ-связывающим доменом внутриклеточной части EGFR и препятствует прохождению сигнала внутрь клетки, тем самым блокируя последующий каскад реакций, обусловленных активацией рецептора.

Эффективность таргетной терапии рака легкого ИТК EGFR

В настоящее время в клинической практике применяются три ИТК EGFR: эрлотиниб, гефитиниб и афатиниб. Результаты клинических исследований свидетельствуют, что препараты этой группы значительно пролонгируют выживаемость без прогрессирования у пациентов с НМРЛ, у которых была выявлена мутация EGFR, по сравнению с больными, получающими двухкомпонентную химиотерапию препаратами платины.

Так, крупный мета-анализ 2012 года, изучающий результаты 23 исследований с участием 14570 пациентов [6], показал, что терапия ИТК EGFR статистически значимо отдаляет прогрессию НМРЛ у пациентов с мутацией EGFR, при этом не влияя на общую выживаемость. По-видимому, отсутствие влияния на общую выживаемость связано с тем, что таргетная терапия ИТК EGFR назначалась пациентам в контрольных группах после прогрессирования заболевания на фоне химиотерапии.

В любом случае, данные исследований подтверждают, что мутации EGFR можно рассматривать как предиктивный маркер целесообразности таргетной терапии ИТК EGFR, поэтому оценка наличия мутаций должна быть проведена еще до начала лечения.

Эффективность терапии гефитинибом

Эффективность терапии гефитинибом в сравнении со стандартной химиотерапией была изучена в нескольких рандомизированных исследованиях с участием пациентов с НМРЛ, в опухолях которых были обнаружены мутации EGFR.

Самым масштабным стало исследование III фазы IPASS, в котором 1217 пациентов были рандомизированы в группы гефитиниба и карбоплатина+паклитаксела [7]. Все участники исследования были азиатами с аденокарциномой и либо никогда не курили, либо курили в прошлом. Результаты IPASS продемонстрировали превосходство гефитиниба по сравнению с химиотерапией (у 24,9% пациентов в группе гефитиниба не было выявлено прогрессирования на протяжении 12 месяцев терапии по сравнению с 6,7% в группе химиотерапии), при этом медиана общей выживаемости не различалась (18,8 мес. vs 17,4 мес.). К тому же в группе гефитиниба была отмечена меньшая частота осложнений лечения.

Тенденция, выявленная в исследовании IPASS, была подтверждена и в двух других исследованиях III фазы с участием 177 хемо-наивных пациентов с НМРЛ IIIB/IV стадии или постоперационным рецидивом с мутацией EGFR [8] и 228 пациентов [9], а также в исследовании IV фазы IFUM [10], изучавшем применение гефитиниба в качестве препарата первой линии на европейской популяции (106 пациентов).

Эффективность терапии эрлотинибом

Эффективность эрлотиниба оценивалась в нескольких рандомизированных исследованиях:

• OPTIMAL, в котором 154 пациента с мутацией EGFR были рандомизированы в две группы: получающие комбинацию гемцитабина и карбоплатина и участники, которым был назначен эрлотиниб [11]. Медиана выживаемости без прогрессирования в группе эрлотиниба составила 12,1 месяца, а в группе химиотерапии – 4,6 месяца. При этом эрлотиниб имел лучшую переносимость по сравнению с комбинированной химиотерапией.
• Исследование III фазы EURTAC с участием 174 пациентов с мутацией EGFR [12], показавшее, что эрлотиниб позволяет увеличить медиану выживаемости без прогрессирования с 5,2 месяца (в группе двойной химиотерапии) до 9,7 месяца.
• Исследование III фазы ENSURE, в котором изучалась сравнительная эффективность эрлотиниба и комбинированной химиотерапии у 217 пациентов с мутацией EGFR [13]. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 11 месяцев в группе эрлотиниба и 5,5 месяца у пациентов, получавших химиотерапию.

Эффективность афатиниба

Эффективность афатиниба и базовой химиотерапии была изучена в двух исследованиях III фазы.

В первом, Lux-Lung 3, участвовали 344 пациента с мутацией EGFR, ранее не получавшие лечение [14]. Они были рандомизированы в группу афатиниба и группу, получающую комбинацию цисплатина и пеметрекседа на протяжении 6 циклов. Медиана безрецидивной выживаемости в первой группе была значительно выше, чем во второй (11,1 мес. vs 6,9 мес.).

Во втором исследовании III фазы, Lux-Lung 6, проведенном у 364 азиатских пациентов, сравнивалась эффективность афатиниба и комбинации гемцитабина и цисплатина [15]. Результаты в группе афатиниба были схожи с результатами, полученными в работе Lux-Lung 3.

Механизмы приобретенной резистентности к ИТК EGFR

У большинства пациентов, которые отвечают на таргетную терапию ИТК EGFR, со временем развивается устойчивость к препаратам этой группы и, как следствие, прогрессирование заболевания. К сожалению, причины развития резистентности до конца не изучены, но достоверно известно, что одним из факторов являются вторичные мутации в гене EGFR и амплификация МЕТ.

Вторичные мутации (наиболее распространенная – замещение метионина треонином в положении 790, Т790М) выявляются примерно у половины больных с приобретенной резистентностью к EGFR [16].

Амплификация МЕТ рецептора ТК, которая активирует независимые от EGFR внутриклеточные сигнальные пути, как причина резистентности формируется еще у 15-20% больных с прогрессирующим раком [16]. Известны случаи одновременной вторичной мутации и амплификации МЕТ. Кроме того, последняя может происходить и в опухолях, изначально не резистентных к EGFR.

В некоторых случаях причиной резистентности может стать трансформация опухоли НМРЛ с мутацией EGFR в мелкоклеточный рак или другие гистологические типы, а также мутация в гене PIK3CA [16].

Рисунок 1. Частота механизмов развития резистентности по данным анализа 37 парных образцов опухоли до и после применения ингибиторов ТК EGFR [16].

Комбинированные режимы терапии с включением ИТК EGFR

Применение ИТК EGFR было изучено в комбинации с моноклональными IgG1 антителами, блокирующими активность фактора роста эндотелия сосудов VEGF бевацизумабом, а также в комплексе с химиотерапией.

Ингибиторы тирозинкиназы EGFR + бевацизумаб

В исследовании III фазы 2011 года была изучена эффективность комбинации бевацизумаба и эрлотиниба при прогрессирующем НМРЛ у пациентов, не ответивших на стандартную химиотерапию первой линии [17]. Несмотря на то, что медиана общей выживаемости в обеих группах не отличалась (9,3 мес. в группе с использованием комбинации бевацизумаба и эрлотиниба против 9,2 мес. в группе, где применялся только эрлотиниб), медиана выживаемости без прогрессирования была выше у пациентов, получавших комбинацию препаратов (3,4 мес. против 1,7 мес. в контрольной группе), что косвенно говорило о необходимости изучения комбинации в дальнейшем.

В 2014 году были опубликованы результаты исследования II фазы с участием 154 пациентов, в котором изучалась сравнительная эффективность монотерапии эрлотинибом и комбинации эрлотиниб+бевацизумаб в качестве терапии первой линии у пациентов с прогрессирующим НМРЛ с мутацией в гене EGFR [18]. Результаты работы продемонстрировали более длительную медиану выживаемости без прогрессирования в группе эрлотиниб+бевацизумаб (16 мес. по сравнению с 9,7 мес. в группе контроля).

Ингибиторы тирозинкиназы EGFR + химиотерапия

Эффективность комбинирования ингибиторов тирозинкиназы EGFR со стандартной химиотерапией на основе препаратов платины была изучена в четырех масштабных исследованиях III фазы:

• TRIBUTE (эрлотиниб + карбоплатин + паклитаксел) [19]
• Tarceva Lung Cancer Investigation Trial (эрлотиниб + цисплатин + гемцитабин) [20]
• INTACT 1 (гефитиниб + гемцитабин + цисплатин) [21]
• INTACT 2 (гефитиниб + паклитаксел + карбоплатин) [22]

Ни в одной из работ не удалось продемонстрировать преимущества в выживаемости при добавлении ИТК EGFR к химиотерапии. Однако следует иметь в виду, что эти исследования проводились независимо от статуса мутации EGFR у пациентов.

В работе, учитывающей наличие мутации EGFR, – исследовании III фазы FASTACT-2 [23] – были получены более оптимистичные данные. Участники исследования (451 пациент с прогрессирующим НМРЛ) были случайным образом разделены на две группы: получающие гемцитабин + соединение платины + эрлотиниб и гемцитабин + соединение платины. Результаты показали, что у 97 пациентов с мутацией EGFR выживаемость без прогрессии и общая выживаемость были значительно выше в группе комбинированной терапии химиотерапия+эрлотиниб, чем в группе химиотерапии (7,6 мес. vs 6 мес. и 18,3 мес. vs 15,2 мес. соответственно).

Эффективность гефитиниба с или без пеметрекседа была изучена в исследовании II фазы у пациентов с прогрессирующим неплоскоклеточным НМРЛ и мутацией EGFR [24]. Его результаты показали, что медиана выживаемости без рецидива была значительно выше в группе комбинированной терапии (15,8 мес. по сравнению с 10,9 мес. в группе монотерапии гефитинибом).

Лечение НМРЛ после прогрессирования на фоне приема ингибиторов тирозинкиназы EGFR

ИТК EGFR представляют основную терапию первой линии для пациентов с прогрессирующим НМРЛ с мутациями в гене EGFR. Однако со временем неизбежно развивается устойчивость к лечению – как правило, это происходит в течение одного года. Раньше пациенты с прогрессированием заболевания на фоне ИТК EGFR традиционно переводились на химиотерапию второй линии на основе двухкомпонентного химиотерапевтического режима препаратами платины [25].

Однако с появлением ингибитора третьего поколения осимертиниба появилась возможность улучшить результат лечения после прогрессирования на терапии второй линии. Результаты исследования III фазы AURA3, представленные на 17-й Всемирной конференции по раку легкого в Вене в конце 2016 года, свидетельствуют о большей эффективности осимертиниба по сравнению со стандартными режимами химиотерапии. Так, частота объективного ответа составила 71% в группе осимертиниба по сравнению с 31% в группе контроля, а медиана выживаемости без прогрессирования увеличилась с 4,4 месяца до 10,1 месяца [26]. Эти данные свидетельствуют о целесообразности применения осимертиниба при документированной прогрессии НМРЛ с мутацией в гене EGFR после терапии ингибиторами EGFR предыдущего поколения вместо цитотоксической химиотерапии на основе препаратов платины.

---

Список литературы

1. Lynch T.J., et al. Activating Mutations in the Epidermal Growth Factor Receptor Underlying Responsiveness of Non-Small-Cell Lung Cancer to Gefitinib. N. Engl. J. Med. Massachusetts Medical Society , 2004. Vol.350, №21, P. 2129-2139.
2. Moran T., Sequist L.V. Timing of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor therapy in patients with lung cancer with EGFR mutations. J. Clin. Oncol. 2012. Vol.30, №27, P. 3330-3336.
3. Sharma S.V., et al. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. Nat. Rev. Cancer. 2007. Vol.7, №3, P. 169-181.
4. Shi Y., et al. A Prospective, Molecular Epidemiology Study of EGFR Mutations in Asian Patients with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer of Adenocarcinoma Histology (PIONEER). J. Thorac. Oncol. 2014. Vol.9, №2, P. 154-162.
5. Imyanitov E.N., et al. Distribution of EGFR Mutations in 10,607 Russian Patients with Lung Cancer. Mol. Diagn. Ther. Springer International Publishing, 2016. Vol.20, №4, P. 401-406.
6. Lee C.K., et al. Impact of EGFR Inhibitor in Non-Small Cell Lung Cancer on Progression-Free and Overall Survival: A Meta-Analysis. JNCI J. Natl. Cancer Inst. Oxford University Press, 2013. Vol.105, №9, P. 595-605.
7. Fukuoka M., et al. Biomarker analyses and final overall survival results from a phase III, randomized, open-label, first-line study of gefitinib versus carboplatin/paclitaxel in clinically selected patients with advanced non-small-cell lung cancer in Asia (IPASS). J. Clin. Oncol. American Society of Clinical Oncology, 2011. Vol.29, №21, P. 2866-2874.
8. Mitsudomi T., et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2010. Vol.11, №2, P. 121-128.
9. Inoue A., et al. Updated overall survival results from a randomized phase III trial comparing gefitinib with carboplatin-paclitaxel for chemo-naïve non-small cell lung cancer with sensitive EGFR gene mutations (NEJ002). Ann. Oncol. Oxford University Press, 2013. Vol.24, №1, P. 54-59.
10. Douillard J.-Y., et al. First-line gefitinib in Caucasian EGFR mutation-positive NSCLC patients: a phase-IV, open-label, single-arm study. Br. J. Cancer. Nature Publishing Group, 2014. Vol.110, №1, P. 55-62.
11. Zhou C., et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol. 2011. Vol.12, №8, P. 735-742.
12. Rosell R., et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012. Vol.13, №3, P. 239-246.
13. Wu Y.-L., et al. First-line erlotinib versus gemcitabine/cisplatin in patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer: analyses from the phase III, randomized, open-label, ENSURE study. Ann. Oncol. Oxford University Press, 2015. Vol.26, №9, P. 1883-1889.
14. Sequist L.V., et al. Phase III Study of Afatinib or Cisplatin Plus Pemetrexed in Patients With Metastatic Lung Adenocarcinoma With EGFR Mutations. J. Clin. Oncol. 2013. Vol.31, №27, P. 3327-3334.
15. Wu Y.-L., et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014. Vol.15, №2, P. 213-222.
16. Sequist L.V., et al. Genotypic and Histological Evolution of Lung Cancers Acquiring Resistance to EGFR Inhibitors. Sci. Transl. Med. 2011. Vol.3, №75.
17. Herbst R.S., et al. Efficacy of bevacizumab plus erlotinib versus erlotinib alone in advanced non-small-cell lung cancer after failure of standard first-line chemotherapy (BeTa): a double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2011. Vol.377, №9780, P. 1846-1854.
18. Seto T., et al. Erlotinib alone or with bevacizumab as first-line therapy in patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (JO25567). Lancet Oncol. 2014.
19. Herbst R.S., et al. TRIBUTE: a phase III trial of erlotinib hydrochloride (OSI-774) combined with carboplatin and paclitaxel chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer. J. Clin. Oncol. American Society of Clinical Oncology, 2005. Vol.23, №25, P. 5892-5899.
20. Gatzemeier U., et al. Phase III study of erlotinib in combination with cisplatin and gemcitabine in advanced non-small-cell lung cancer: the Tarceva Lung Cancer Investigation Trial. J. Clin. Oncol. American Society of Clinical Oncology, 2007. Vol.25, №12, P. 1545-1552.
21. Giaccone G., et al. Gefitinib in combination with gemcitabine and cisplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a phase III trial – INTACT 1. J. Clin. Oncol. American Society of Clinical Oncology, 2004. Vol.22, №5, P. 777-784.
22. Herbst R.S., et al. Gefitinib in combination with paclitaxel and carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a phase III trial – INTACT 2. J. Clin. Oncol. American Society of Clinical Oncology, 2004. Vol.22, №5, P. 785-794.
23. Wu Y.-L., et al. Intercalated combination of chemotherapy and erlotinib for patients with advanced stage non-small-cell lung cancer (FASTACT-2): a randomised, double-blind trial. Lancet Oncol. 2013. Vol.14, №8, P. 777-786.
24. Cheng Y., et al. Randomized Phase II Trial of Gefitinib With and Without Pemetrexed as First-Line Therapy in Patients With Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer With Activating Epidermal Growth Factor Receptor Mutations. J. Clin. Oncol. American Society of Clinical Oncology, 2016. Vol.34, №27, P. 3258-3266.
25. Амиралиев А.М. с соавт. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению больных раком легкого. Москва, 2014.
26. Ricciuti B., et al. Osimertinib in patients with advanced epidermal growth factor receptor T790M mutation-positive non-small cell lung cancer: rationale, evidence and place in therapy. Ther. Adv. Med. Oncol. SAGE Publications, 2017. Vol.9, №6, P. 387-404.