Факторы риска и симптомы рака легкого

Рак легкого занимает одно из лидирующих мест в структуре онкологической заболеваемости и смертности среди мужчин и женщин в мире. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, рак легкого – ведущая причина смертности от рака у мужчин и вторая причина смертности после рака молочной железы у женщин [1]. Всего лишь 17,7% больных раком легкого остаются живы через 5 и более лет после установки диагноза [2]. Только в 2012 году было зарегистрировано 1,82 миллиона новых случаев этого заболевания в мире и 1,56 миллиона смертей от рака легкого, что составило 19,4% всех летальных случаев от рака [1].

Самые высокие показатели заболеваемости среди мужчин фиксируются в Северной Америке, Восточной Азии, Центральной, Восточной и Южной Европе (48,5-56,5 случаев на 100 000 человек) [3]. Среди женщин заболеваемость ниже: ее пик регистрируется в Северной Америке и Северной Европе, составляя 35,8-37 на 100 000 [3]. Во всем мире отмечается снижение распространения рака легкого среди мужчин на фоне роста заболеваемости у женщин. Эта тенденция прослеживается и в Российской Федерации.

В последние несколько десятилетий заболеваемость раком легкого несколько снизилась, что связывают с определенным успехом антитабачных кампаний, тем не менее это заболевание и сегодня относится к числу пандемических [4].

Курение как ведущий фактор риска рака легко

С развитием рака легкого ассоциирован ряд факторов окружающей среды и образа жизни, и, безусловно, самым важными из них является курение сигарет.

С курением, по некоторым оценкам, связаны около 90% всех злокачественных заболеваний легких [5]. Сигаретный дым содержит не менее 73 известных канцерогенов, включая бензопирен, никотинпроизводный нитрозамин кетон (NNK), 1,3-бутадиен и радиоактивный изотоп полония, полоний-210 [6]. По данным исследований, на каждые 3-4 миллиона выкуренных сигарет приходится одна смерть от рака легкого [7], что исчерпывающе объясняет высокую распространенность заболевания, особенно в развитых странах мира. С курением сигарет связано 1,5 миллиона смертей от рака легкого в год, и при сохранении сегодняшних темпов заболеваемости этот показатель достигнет около 2 миллионов к 2020-2030 году [7].

Известны как минимум две причины, объясняющие тесную связь между курением и развитием рака легкого. Во-первых, канцерогенные полициклические ароматические углеводороды, содержащиеся в табачном дыме, индуцируют мутации в гене p53, что имеет решающее значение для дисрегуляции клеточного цикла и канцерогенеза. Во-вторых, N-нитрозосоединения, которые также присутствуют в табачном дыме, являются еще одной важной группой химических веществ, оказывающих мощное канцерогенное действие [3]. Интересно, что соединения и первой, и второй группы можно обнаружить в моче курильщиков [8].

Ассоциацию между курением и развитием рака легкого косвенно подтверждает и значительный рост распространения аденокарциномы легкого на фоне снижения доли больных с плоскоклеточным раком в последние годы. Эту тенденцию связывают с преобладанием на современном табачном рынке сигарет с фильтром, при курении которых существенно снижается выход крупных частиц смол и никотина, что сопровождается уменьшением их осаждения в центральных дыхательных путях, где, как правило, обычно развивается плоскоклеточная карцинома [9]. При этом курильщик, чтобы получить привычную концентрацию никотина, вынужден вдыхать табачный дым более глубоко, вследствие чего увеличивается осаждение канцерогенов в периферических дыхательных путях, где чаще встречается аденокарцинома [9]. По статистике, распространенность аденокарциномы легких в США за последние 50 лет выросла почти вдвое [10], и рост заболеваемости этим видом опухоли продолжается и сегодня [11].

Фактором риска развития рака легкого является и пассивное курение. По данным ВОЗ, вероятность возникновения заболевания у тех, кто живет рядом с курильщиком, увеличивается на 20-30%, а у тех, кто вынужден работать с курильщиком, – на 16-19% [10]. В США от рака легких как следствия пассивного курения ежегодно погибают 3400 человек [12].

Другие факторы риска

По данным Американского агентства по охране окружающей среды, радон – вторая по значимости причина развития рака легкого после курения сигарет [13]. Этот газ, не имеющий цвета и запаха, образуется в результате распада радиоактивного радия, который, в свою очередь, является продуктом содержащегося в земной коре урана. Радон ионизирует генетический материал, вызывая мутации, приводящие к развитию злокачественных новообразований.

Известен ряд других, менее значимых факторов риска рака легкого, среди которых:

• Лучевая терапия, способная повышать вероятность развития рака легкого у пациентов, проходивших лечение по поводу других злокачественных заболеваний
• Токсины, содержащиеся в окружающей среде, например, асбест, металлы (мышьяк, хром, никель), ионизирующее излучение, полициклические ароматические углеводороды, загрязнение воздуха [3]
• Легочный фиброз. По данным ряда исследований, риск развития рака легкого у пациентов с легочным фиброзом увеличивается примерно в 7 раз независимо от курения [14]
• ВИЧ-инфекция [15]. Несмотря на то что около 60-80% ВИЧ-инфицированной популяции являются курильщиками, именно с заражением вирусом иммунодефицита связывают высокий риск развития рака легких у этой категории больных. Кроме того, у ВИЧ-инфицированных пациентов рак легкого диагностируется в среднем на 18 лет раньше, чем у людей без этого статуса [16]
• Генетические факторы могут оказывать влияние как на риск рака, так и на его прогноз. С негативной наследственностью связано около 8% случаев рака легкого [17]. Риск развития заболевания у родственников больного раком легкого увеличивается вдвое. По всей вероятности, наследственный фактор риска развития рака легкого связан с полиморфизмом на хромосомах 5, 6 и 15, ассоциированным с развитием этого заболевания [18]
• Воздействие масел для жарки. По данным некоторых исследований, существует связь между развитием рака легкого и воздействием масел для жарки пищи, что, по-видимому, обусловлено наличием мутагенных и/или канцерогенных соединений в прокаленных маслах [19]

Скрининг рака легкого

Известно, что выявление рака легкого на ранних стадиях сопряжено с более благоприятным прогнозом. Так, пятилетняя выживаемость пациентов, у которых был диагностирован НМРЛ I стадии, может превышать 60%, при этом выживаемость НМРЛ IV стадии – менее 5% [20]. Доказана и обратная связь между размером опухоли при I стадии и выживаемостью [21]. Несомненно, эта статистика свидетельствует о более высоких возможностях терапии при выявлении рака легкого на ранних, бессимптомных стадиях. Кроме того, в пользу потенциальной эффективности скрининга говорят и широкая распространенность и высокая смертность заболевания, длительность доклинической фазы для некоторых видов рака легкого, а также возможность выявления лиц группы высокого риска в соответствии с факторами риска [20]. Тем не менее, и сегодня диагноз рака легкого в первую очередь устанавливается по результатам диагностики лиц, уже имеющих симптомы заболевания.

Не представляет сомнений, что пути выхода из кризиса лежат в профилактике, раннем выявлении и эффективном лечении рака легкого. Следует отметить, что целесообразность скрининга рака легкого прицельно изучается уже более полувека. Первые попытки были предприняты еще в 50-е годы XX века, когда 6136 мужчинам старше 45 лет было проведено рентгенографическое обследование, по результатам которого удалось выявить 84 больных раком легкого с резектабельностью 35% [22].

Позже проводились работы, изучающие эффективность скрининга рака легкого с помощью традиционных рентгенологических методов и цитологического исследования мокроты. Их результаты были довольно противоречивыми, что не позволило сделать убедительные выводы как о целесообразности проведения скрининга рака легкого, так и о его неэффективности [22]. В 2011 году были опубликованы результаты крупного рандомизированного исследования, показавшего снижение смертности на 20% при скрининге рака легкого с помощью низкодозной компьютерной томографии [19]. Тем не менее, несмотря на успехи скрининга, самая эффективная стратегия снижения распространения рака легкого основана на первичной профилактике, и прежде всего во главе угла лежит борьба с никотинокурением как основным фактором риска развития рака легкого.

Морфологическая классификация рака легкого

Диагностика и гистологическая классификация рака легкого главным образом базируется на данных световой микроскопии, которая может быть подтверждена результатами иммуногистохимического исследования [23].

В зависимости от гистологических характеристик опухоли легкого разделяются на две основные группы:

• Мелкоклеточная карцинома (20-25% случаев)
• Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ, 70-80% случаев) [23]

Более редкие типы опухолей включают:

• Карциноиды (типичные и нетипичные)
• Карциносаркомы
• Легочные бластомы
• Гигантские и веретеновидные карциномы и другие виды

НМРЛ, в свою очередь, гистологически подразделяется на три основных подтипа:

• Плоскоклеточная карцинома
• Аденокарцинома
• Крупноклеточная карцинома

В 2015 году ВОЗ представила обновленную классификацию опухолей легкого [24], которая имеет существенные преимущества по сравнению с предыдущим изданием 2004 года. Так, классификация ВОЗ-2015:

• объединяет клинические, радиологические, макроскопические, гистопатологические, иммуногистохимические и молекулярные данные, позволяющие дифференциально диагностировать опухоли легкого;
• применима к небольшим биопсийным образцам;
• включает рекомендации по молекулярному тестированию на основе имеющихся образцов материала и современных знаний о значении различных молекулярных изменений аденокарциномы и плоскоклеточной карциномы;
• предоставляет возможность проводить гисто-/цитоморфологическое, иммуногисто-/цитохимическое и молекулярное типирование опухолей легкого с высокой прогностической значимостью;
• устанавливает диагностические и терапевтические алгоритмы, в том числе и на основании выявления новых химических и молекулярных маркеров.

Клинические проявления рака легкого

В большинстве случаев клинические проявления наблюдаются уже при поздней стадии заболевания. Симптомы могут возникать вследствие распространения первичной опухоли, метастазирования, а также отдаленных эффектов, не связанных с метастазами (паранеопластические синдромы).

К самым распространенным симптомам относятся кашель, кровохарканье, боль в груди и одышка.

Кашель присутствует у 50-75% больных, чаще у пациентов с плоскоклеточными и мелкоклеточными карциномами вследствие склонности к вовлечению центральных дыхательных путей [25]. При нарастании обтурации бронха кашель сопровождается слизистой или слизисто-гнойной мокротой. В 20-50% случаев в мокроте присутствует алая кровь (диффузно или в виде прожилок) [25].

Степень выраженности одышки при раке легкого коррелирует с размером просвета пораженного бронха при центральном раке или размером периферической опухоли. При локализации новообразования в периферических отделах легкого, а также наличии плеврального выпота или ателектаза легкого наблюдается боль в грудной клетке.

Необходимо отметить, что интраторакальные симптомы рака легкого могут проявляться и при неопухолевой легочной или внелегочной патологии. Паранеопластические явления при раке легкого могут включать гиперкальциемию, синдром Кушинга, гематологические нарушения (анемия, лейкоцитоз, тромбоцитоз, эозинофилия, гиперколагуляция), гипертрофическую остеоартропатию, дермато- и полимиозиты др.

При экстраторакальном метастазировании чаще всего поражаются печень, кости, надпочечники и головной мозг, что влечет за собой соответствующую симптоматику.

---

Список литературы

1. World Cancer Report 2014. World Health Organization. 2014.
2. Howlader N., et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2013. Natl. Cancer Inst. 2016.
3. Ridge C.A., McErlean A.M., Ginsberg M.S. Epidemiology of lung cancer. Semin. Intervent. Radiol. Thieme Medical Publishers, 2013. Vol.30, №2, P. 93-98.
4. Forman D. The global and regional burden of cancer. World cancer Rep. 2014. Vol.2014, P. 16-53.
5. Alberg A.J., Brock M. V, Samet J.M. Epidemiology of lung cancer: looking to the future. J. Clin. Oncol. 2005. Vol.23, №14, P. 3175-3185.
6. Hecht S.S. Lung carcinogenesis by tobacco smoke. Int. J. Cancer. Wiley Subscription Services, Inc., A Wiley Company, 2012. Vol.131, №12, P. 2724-2732.
7. Kyriakoudes L.M., Schiebinger L., Reid W. Historians’ testimony on "common knowledge" of the risks of tobacco use: a review and analysis of experts testifying on behalf of cigarette manufacturers in civil litigation. Tob. Control. BMJ Publishing Group Ltd, 2006. Vol.15 Suppl 4, P. iv107-16.
8. Vineis P., et al. Tobacco and Cancer: Recent Epidemiological Evidence. JNCI J. Natl. Cancer Inst. Oxford University Press, 2004. Vol.96, №2, P. 99-106.
9. Charloux A., et al. The increasing incidence of lung adenocarcinoma: reality or artefact? A review of the epidemiology of lung adenocarcinoma. Int. J. Epidemiol. Oxford University Press, 1997. Vol.26, №1, P. 14-23.
10. Devesa S.S., Shaw G.L., Blot W.J. Changing patterns of lung cancer incidence by histological type. Cancer Epidemiol. Prev. Biomarkers. 1991. Vol.1, №1.
11. Kadara H., Kabbout M., Wistuba I.I. Pulmonary adenocarcinoma: A renewed entity in 2011. Respirology. Blackwell Publishing Asia, 2012. Vol.17, №1, P. 50-65.
12. Alberg A.J., Samet J.M. Epidemiology of lung cancer. Chest. Am. Coll. Chest Physicians. 2007. Vol.132, P. 29S-55S.
13. Pawel D.J., Puskin J.S. The U.S. Environmental Protection Agency’s assessment of risks from indoor radon. Health Phys. 2004. Vol.87, №1, P. 68-74.
14. Hubbard R., et al. Lung Cancer and Cryptogenic Fibrosing Alveolitis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. American Thoracic Society, New York, 2000. Vol.161, №1, P. 5-8.
15. Engels E.A., et al. Cancer risk in people infected with human immunodeficiency virus in the United States. Int. J. Cancer. Wiley Subscription Services, Inc., A Wiley Company, 2008. Vol.123, №1, P. 187-194.
16. Chaturvedi A.K., et al. Elevated risk of lung cancer among people with AIDS. AIDS. 2007. Vol.21, №2, P. 207-213.
17. Yang I.A., Holloway J.W., Fong K.M. Genetic susceptibility to lung cancer and co-morbidities. J. Thorac. Dis. AME Publications, 2013. Vol.5, Suppl 5, P. S454-62.
18. Larsen J.E., Minna J.D. Molecular Biology of Lung Cancer: Clinical Implications. Clin. Chest Med. 2011. Vol.32, №4, P. 703-740.
19. Lee T., Gany F. Cooking Oil Fumes and Lung Cancer: A Review of the Literature in the Context of the U.S. Population. J. Immigr. Minor. Heal. 2013. Vol.15, №3, P. 646-652.
20. Mountain C.F. Revisions in the International System for Staging Lung Cancer. Chest. 1997. Vol.111, №6, P. 1710-1717.
21. Flieder D.B. et al. Tumor size is a determinant of stage distribution in t1 non-small cell lung cancer. Chest. 2005. Vol.128, №4, P. 2304-2308.
22. Weiss W., Boucot K.R., Cooper D.A. The Philadelphia Pulmonary Neoplasm Research Project. JAMA. American Medical Association, 1971. Vol. 216, № 13. P. 2119.
23. Heighway J., Betticher D.C. Solid Tumour Section Mini Review Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology Lung tumors: an overview. Atlas Genet Cytogenet Oncol Haematol. 2004. Vol.8, №2.
24. Travis W.D., et al. The 2015 World Health Organization Classification of Lung Tumors. J. Thorac. Oncol. 2015. Vol.10, №9, P. 1243-1260.
25. Chute C.G., et al. Presenting conditions of 1539 population-based lung cancer patients by cell type and stage in new hampshire and vermont. Cancer. Wiley Subscription Services, Inc., A Wiley Company, 1985. Vol.56, №8. P. 2107-2111.