Лечение IV стадии рака легкого

Рак легкого является ведущей причиной смерти онкологических больных в мире, причем у большинства из них (80-85%) диагностируется немелкоклеточный рак (НМРЛ) [1]. При этом, к сожалению, чаще всего выявляется прогрессирующее, неоперабельное заболевание на поздней стадии. В таких ситуациях больному может быть оказана только паллиативная помощь, как правило, это химиотерапия и/или лучевой терапия.

Общие подходы к терапии

Цель лечения IV стадии НМРЛ заключается в замедлении прогрессирования заболевания, облегчении симптоматики, минимизации неблагоприятных реакций лекарственных препаратов и увеличении общей выживаемости. Терапию заболевания на этой стадии следует рассматривать исключительно как паллиативную [2]. Стандартом лечения НМРЛ IV стадии является системная полихимиотерапия, увеличивающая выживаемость по сравнению с симптоматической терапией. Появление современных агентов цитотоксической химиотерапии, таргетных и иммунотерапевтических препаратов дает возможность предложить пациентам несколько вариантов системной терапии прогрессирующего рака легкого.

Основой лечения многие годы оставались препараты платины, вероятность ответа на которые составляет от 20% до 35% при средней общей выживаемости около 10 месяцев [3]. Однако у большинства пациентов, получающих терапию первой линии, наблюдается прогрессирование заболевания [1]. В последние годы в арсенале онкологов появилось несколько новых препаратов, что дало возможность в некоторых случаях сделать их новым стандартом терапии пациентов с НМРЛ. При этом выбор исходной системной терапии удалось индивидуализировать, основываясь на молекулярных и гистологических особенностях опухоли. Стало возможным определять наличие драйвер-мутаций (в частности, EGFR, ALK), что позволило выделить пациентов, которые отвечают на лекарственную терапию таргетными препаратами [4]. Подобный подход может быть использован при подборе терапии даже пожилым пациентам при наличии сопутствующей патологии.

Исходная системная терапия

Подбор исходной терапии происходит с учетом морфологического характера опухоли, состояния больного, наличия и локализации метастазов, общей симптоматики, наличия мутаций и некоторых других аспектов.

Двухкомпонентный химиотерапевтический режим с включением препаратов платины многие годы был базисом системного лечения пациентов с прогрессирующим НМРЛ, у которых не обнаружены драйвер-мутации. Однако, согласно недавно полученным данным, у лиц с высоким уровнем экспрессии PD-L1 иммунотерапия может быть более эффективной, чем химиотерапия [5].

У пациентов с низкой или умеренной экспрессией PD-L1 химиотерапия может сочетаться с биологическими препаратами (например, бевацизумабом) при неплоскоклеточном раке, причем последние при положительном ответе могут оставаться в качестве поддерживающей монотерапии [2]. Альтернативой может служить комбинация ингибитора PD-L1 пембролизумаба с карбоплатином [6].

У пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ комбинация пеметрекседа с цисплатином может иметь преимущество по сравнению с комбинацией с гемцитабином [2]. Следует отметить, что химиотерапия на основе препаратов платины достаточно токсична: для нее характерны гематологическая токсичность, нефротоксичность, а также тошнота и рвота, в то время как неплатиновые комбинации переносятся гораздо лучше [7]. Последние назначают при противопоказаниях к препаратам платины.

Терапия в зависимости от выявления мутаций

Значительным шагом вперед в терапии НМРЛ стала разработка препаратов, оказывающих целенаправленное действие на содержащие мутации злокачественные клетки.

Мутация EGFR

Пациентам с выявленной мутацией EGFR показана терапия ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) EGFR (гефитиниб, эрлотиниб, афатиниб). Такая тактика улучшает выживаемость без прогрессирования по сравнению со стандартной терапией на основе платины [8]. ИТК EGFR, как правило, не комбинируются с химиопрепаратами на основе платины, поскольку подобные комбинации не продлевают выживаемость[9].

Терапия ИТК EGFR продолжается и при бессимптомном прогрессировании заболевания до появления симптомов. В некоторых случаях, к примеру, при изолированном участке рецидива, который поддается хирургическому удалению или местной терапии, например, при локальном прогрессировании в головном мозге, поддающемся лучевой терапии, терапия ИТК EGFR должна быть продолжена [2].

Транслокация гена EML4-ALK

У пациентов с транслокацией гена EML4-ALK предпочтительной терапией является назначение ингибитора киназы анапластической лимфомы и ее онкогенных вариантов – кризотиниба (алектиниб, церитиниб и др.). Данные исследования III фазы с участием больных после прогрессирования на фоне первой линии лечения, сравнивающего результаты терапии кризотинибом с отсутствием терапии, продемонстрировали увеличение выживаемости без прогрессирования, улучшение скорости ответа и качества жизни в группе кризотиниба [10]. При хорошей переносимости лечение продолжается до появления доказательств прогрессирования заболевания. Пациентам с изолированным рецидивом, поддающимся местной терапии, или с бессимптомной прогрессией терапия кризотинибом или другими препаратами этой группы может быть продолжена.

Наличие мутаций неизвестно

В подобных ситуациях показана комбинированная химиотерапия на основе препаратов платины. Терапией первой линии является комбинация пеметрекседа, цисплатина или паклитаксела и карбоплатина (с или без бевацизумаба) [2].

Если после начала лечения у пациента выявлена мутация, рекомендуется закончить курс химиотерапии и назначить таргетную терапию или прервать химиотерапию и назначить таргетную терапию [11].

Последующая терапия

Как правило, начальная химиотерапия длится от 4 до 6 циклов. Более чем 4-6 курсов химиотерапии платиной не улучшают исход, но сопровождаются увеличением токсичности [12]. При отсутствии признаков прогрессии заболевания поддерживающая системная терапия может пролонгировать выживание без прогрессии и выживаемость в целом.

Пациентам, получающим в качестве исходной терапии бевацизумаб, продолжают терапию до прогрессирования заболевания (при условии хорошей переносимости). Также возможно использование пеметрекседа и гемцитабина, а также комбинации бевацизумаба с пеметрекседом [2]. Использование ИТК EGFR в качестве поддерживающей терапии пациентов при отсутствии мутаций EGFR не рекомендуется [13].

Не менее 30% больных НМРЛ могут являться кандидатами для терапии второй линии [12]. Она также назначается с учетом предыдущего лечения, молекулярных характеристик опухоли и состояния больного. В некоторых случаях химиотерапия второй линии помогает снизить выраженность симптоматики и увеличить продолжительность жизни. Вторую линию химиотерапии назначают исключительно при прогрессировании заболевания после первой линии [2].

Известно, что химиотерапия второй линии доцетакселом повышает выживаемость в среднем на 3 месяца (несмотря на частоту ответа менее 10%). При этом доцетаксел демонстрирует сходную активность при плоскоклеточном и неплоскоклеточном раке легкого [12]. В рандомизированных исследованиях продемонстрированы положительные результаты при назначении в качестве терапии второй линии топотекана, винфлунина и гефитиниба (при мутации в гене EGFR) [12].

Согласно рекомендациям NCCN 2017 года, в качестве последующей терапии целесообразно применять иммунотерапевтические препараты, ингибирующие взаимодействие между PD-1 и его лигандами PD-L1 и PD-L2 (ниволумаб, пембролизумаб) [14].

Для пациентов с метастатическим НМРЛ c мутацией EGFR, прогрессирующих на фоне терапии эрлотинибом, гефитинибом или афатинибом, рекомендуется ИТК 3 поколения осимертиниб [14].

Пациентам с транслокацией ALK, у которых была выявлена прогрессия во время или после терапии первой линии, рекомендуется назначение кризотиниба с или без местной терапии, церитиниба, алектиниба [14].

Подходы к лечению метастазов

Системная терапия – основа лечения НМРЛ IV стадии, однако у некоторых пациентов важную роль может играть терапия, направленная против конкретных очагов заболевания.

При олигометастазах или при наличии потенциально резектабельной первичной опухоли целесообразна хирургическая резекция или лучевая терапия. Чаще всего олигометастазы локализуются в головном мозге [15].

Метастазы в головной мозг

При выявлении одиночных солитарных метастазов малого размера в головном мозге показано оперативное лечение и/или стереотаксическая лучевая терапия [2].

Развитие метастазов в мозге на фоне эффективной таргетной терапии (в том числе гефитинибом, кризотинибом и др.) может свидетельствовать о недостаточной проницаемости препаратов через гематоэнцефалический барьер. В таких ситуациях возможно выполнение лучевой терапии на фоне пролонгации таргетной терапии [2]. Прогноз заболевания варьирует в зависимости от возраста, состояния пациента, наличия (или отсутствия) экстракраниальных метастазов, а также количества метастазов в головном мозге [16].

Метастатическое поражение костей

Метастазы в кости – частое осложнение у пациентов с распространенным НМРЛ. Их терапия, помимо системного лечения, включает облучение пораженных участков, хирургическое лечение и профилактику патологических переломов. В случае болевого синдрома и/или патологического перелома целесообразно применение бисфосфонатов [2].

Симптоматическая терапия

С целью снижения выраженности симптоматики, в том числе одышки, дисфагии, кровохарканья, а также контроля солитарных метастазов может быть целесообразно назначение коротких курсов лучевой терапии (как в составе базовой терапии, так и на фоне прогрессирования) [17]. Результаты мета-анализа, изучавшего результаты 13 исследований с участием 3473 пациентов, которые получали лучевое лечение в области грудной клетки, показали, что пролонгированные курсы с применением более высоких доз ассоциировались с лучшей выживаемостью, но и повышенной токсичностью [17].

На сегодня нет четкой определенности относительно оптимальной дозы радиационного лечения и его курса, но при этом лучевая терапия может использоваться на любых этапах НМРЛ IV стадии [2].

Паллиативная терапия

Хотя системная химиотерапия остается основой лечения прогрессирующего НМРЛ, нельзя преуменьшать значение поддерживающей терапии. Так, в ходе рандомизированного исследования с участием 151 пациента [18] было показано, что ранняя паллиативная помощь пациентам с прогрессирующим НМРЛ обеспечивает лучшее качество жизни: по шкале FACT-L (от 0 до 136 баллов) состояние пациентов, получавших раннюю паллиативную терапию, было оценено в 98 баллов, в то время как в группе стандартной терапии – 91,5 балла (p=0,03). К тому же паллиативные больные реже получали неэффективную и агрессивную химиотерапию в конце жизни (33% по сравнению с 54% в группе контроля, p=0,05). Несмотря на это пациенты, получающие паллиативное лечение, жили дольше (выживаемость 11,6 мес. по сравнению с 8,9 мес. в стандартной группе, p=0,02). Это преимущество в выживаемости сопоставимо с результатами, полученными в результате применения многокомпонентной химиотерапии.

Резюме

Текущие исследования в области онкологии сосредоточены на разработке новых препаратов лечения рака легкого, а также на выявлении потенциальных предикторов эффективности лечения. В последнее десятилетие мы стали свидетелями крупных прорывов в понимании патогенеза этого заболевания, что привело к появлению новых, таргетных препаратов. Гистологические, клинические и молекулярные данные помогают клиницистам идентифицировать пациентов, которые могут извлечь наибольшую пользу от новых методов лечения прогрессирующего НМРЛ.

---

Список литературы

1. Bareschino M.A., et al. Treatment of advanced non small cell lung cancer. J. Thorac. Dis. AME Publications, 2011. Vol.3, №2, P. 122-133.
2. Амиралиев А.М. с соавт. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению больных раком легкого. Москва, 2014.
3. Rossi A., et al. Six versus fewer planned cycles of first-line platinum-based chemotherapy for non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol. 2014. Vol.15, №11, P. 1254-1262.
4. Kerr K.M., et al. Second ESMO consensus conference on lung cancer: pathology and molecular biomarkers for non-small-cell lung cancer. Ann. Oncol. IARC Press, Lyon, 2014. Vol.25, №9, P. 1681-1690.
5. Herbst R.S., et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet. 2016. Vol.387, №10027, P. 1540-1550.
6. Langer C.J., et al. Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small-cell lung cancer: a randomised, phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 study. Lancet Oncol. 2016. Vol.17, №11, P. 1497-1508.
7. D’Addario G., et al. Platinum-based versus non-platinum-based chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer: a meta-analysis of the published literature. J. Clin. Oncol. American Society of Clinical Oncology, 2005. Vol.23, №13, P. 2926-2936.
8. Mitsudomi T., et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2010. Vol.11, №2, P. 121-128.
9. Wu Y.-L., et al. First-line erlotinib versus gemcitabine/cisplatin in patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer: analyses from the phase III, randomized, open-label, ENSURE study. Ann. Oncol. 2015. Vol.26, №9, P. 1883-1889.
10. Moran T., Sequist L. Timing of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor therapy in patients with lung cancer with EGFR mutations. J. Clin. Oncol. 2012.
11. Горбунова В.А., Артамонова Е.В., и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению немелкоклеточного рака легкого. Версия 2017. С. 28-42.
12. Leighl N.B. Treatment paradigms for patients with metastatic non-small-cell lung cancer: first-, second-, and third-line. Curr. Oncol. Multimed Inc., 2012. Vol.19, Suppl 1, P. S52-8.
13. Cicènas S., et al. Maintenance erlotinib versus erlotinib at disease progression in patients with advanced non-small-cell lung cancer who have not progressed following platinum-based chemotherapy (IUNO study). Lung Cancer. 2016. Vol.102, P. 30-37.
14. Ettinger D.S., et al. Non-Small Cell Lung Cancer, Version 5.2017, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J. Natl. Compr. Canc. Netw. Harborside Press, LLC, 2017. Vol.15, №4, P. 504-535.
15. Ettinger D., Wood D., Akerley W. NCCN guidelines insights: non-small cell lung cancer, version 4.2016. J. Natl. 2016.
16. Sperduto P.W., et al. Summary report on the graded prognostic assessment: an accurate and facile diagnosis-specific tool to estimate survival for patients with brain metastases. J. Clin. Oncol. American Society of Clinical Oncology, 2012. Vol.30, №4, P. 419-425.
17. Fairchild A., et al. Palliative thoracic radiotherapy for lung cancer: a systematic review. J. Clin. Oncol. American Society of Clinical Oncology, 2008. Vol.26, №24, P. 4001-4011.
18. Temel J.S., et al. Early Palliative Care for Patients with Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer. 2010. Vol.8, №19.