Онкогеномика. Мастер-класс проф. Д.В. Залетаева

Регуляторы клеточного цикла: протоонкогены и антионкогены

• Регуляторы клеточного цикла: протоонкогены и антионкогены
• Двухударная модель канцерогенеза

Деление клетки находится под сложным контролем системы позитивных и негативных регуляторов. В процессе эволюции выработались механизмы сохранения генетической стабильности и поддержания гомеостаза между этими системами действия. Нарушение равновесия приводит к развитию патологических процессов, сопровождающих злокачественный рост.

К позитивным регуляторам роста относятся гены, способные индуцировать деление клетки, соответственно, негативные – гены, препятствующие делению клетки. Позитивные регуляторы – протоонкогены, их канцерогенный эффект может проявиться при наличии активирующей мутации в гетерозиготном состоянии. Известно немногим более 100 клеточных онкогенов. Их эффект связан либо с производством аномального продукта с новой агрессивной функцией, либо с нарушением характера экспрессии генов, чаще с гиперэкспрессией или реже – с эктопической экспрессией, то есть с работой генов в неподходящий момент онтогенетического развития или в несвойственном типе клеток.

Вследствие возникновения доминантной мутации в онкогене может образоваться аномальный белок с агрессивной функцией – появление способности к передаче сигнала в отсутствии внешнего стимула, вынуждающего клетку к делению. Такой же активностью может обладать так называемый слитый белок – продукт химерного транскрибируемого гена, который образуется при хромосомных перестройках. Вновь образованные гены имеют различные функции, относящиеся к регуляции клеточного роста, дифференцировки или пролиферации. Очень часто при подобном слиянии изменяется действие белковых продуктов генов или активируются новые транскрипционные факторы.

Класс генов-супрессоров опухолевого роста, также называемых антионкогены, кодирует белки, относящиеся к системе негативных компонентов регуляции клеточной пролиферации и дифференцировки. Количество подобных генов составляет более 150.

Для генов-супрессоров характерны три главные особенности:

• гетерозиготы по мутантным аллелям генов-супрессоров имеют повышенную наследственную предрасположенность к возникновению опухолей, дебютирующих в раннем возрасте;
• в опухолевых тканях пациентов часто присутствуют гетерозиготные микроделеции областей локализации генов-супрессоров;
• в опухолевых тканях нередко находят мутации во втором гомологичном аллеле гена-супрессора, или из-за метилирования промоторной области он инактивируется, соответственно, функция определенных генов-супрессоров в опухолевых тканях оказывается полностью утраченной. Таким образом, молекулярная патология обоих аллелей приводит к появлению злокачественной опухоли.

В случае мутаций ответственных за репарацию ДНК генов возможность эффективно восстанавливать нарушенную структуру ДНК теряется, и это может приводить к возникновению мутаций, как в онкогенах, так и в генах-супрессорах. По мере прогрессирования опухоли частота подобных генетических аномалий нарастает.

Злокачественная трансформация клетки является процессом многоступенчатым, включающим накопление мутаций и других структурных и функциональных изменений в геноме клетки. В одном из исследований было показано 11 тысяч различных изменений в раковой клетке. Тем не менее, в геноме раковой клетки аномально функционирует не более 5% генов.